La iatrogenicità dovuta alle interazioni farmaco-farmaco non è sufficientemente documentata, a causa dell’elevato numero di combinazioni possibili.
Obiettivo
Questo studio si proponeva di progettare un metodo semplice ma generale per prevedere la variazione della frequenza degli eventi avversi (AE) dovuti a un’interazione farmacocinetica o farmacodinamica.
Metodi
Sono stati progettati tre modelli di previsione utilizzando una funzione di densità di probabilità logistica. Ogni modello di previsione era basato su tre componenti: l’odds ratio degli AE di ciascun farmaco della combinazione e il rapporto dell’area sotto la curva (Rauc) dell’interazione farmacocinetica, se presente. L’interazione farmacodinamica è stata assunta come additiva su scala logit. Rauc è stato previsto utilizzando un modello meccanicistico statico ben validato, disponibile gratuitamente online. Non è richiesto alcuno studio di associazione. Il metodo è stato valutato rispetto a un’ampia gamma di AE (28 High Level Terms) e a 211 combinazioni di farmaci (che coinvolgevano 43 farmaci e 55 responsabili), confrontando le frequenze osservate e previste. Gli odds ratio osservati sono stati stimati con un’analisi di sproporzionalità dal sistema di segnalazione degli eventi avversi della FDA, utilizzando un approccio che minimizza i pregiudizi.
Risultati
Con il modello migliore, il tasso di predizione considerato corretto (entro il 50-200% del valore osservato) è stato del 72%,
e il bias è stato trascurabile (-5%). L’odds ratio di AE dovuto alle interazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche è stato previsto altrettanto bene.
Conclusioni
Viene proposto un semplice flusso di lavoro per implementare il metodo nella pratica. Questo metodo può aiutare a prevedere e
conseguenze dannose associate alle interazioni farmaco-farmaco, praticamente senza costi sperimentali, quando l’odds ratio di una AE è nota per ogni singolo farmaco e il rapporto AUC è noto o previsto da un modello adeguato.
Bibliografia
Tod M, et al. Quantitative Prediction of Adverse Event Probability Due to Pharmacokinetic Interactions. Drug Saf. 2022 Jul;45(7):755-764.
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