Categoria: Articoli di letteratura

Il beneficio dei test farmacogenetici prima di iniziare la terapia farmacologica è stato ben documentato per diverse combinazioni di singole coppie gene-farmaco. Tuttavia, l’utilità clinica di una strategia di genotipizzazione preventiva utilizzando un pannello farmacogenetico non è stata valutata in modo rigoroso.

Metodi

Abbiamo condotto uno studio di implementazione in aperto, multicentrico, controllato, randomizzato a grappolo e crossover di
un pannello farmacogenetico a 12 geni in 18 ospedali, nove centri di salute comunitaria e 28 farmacie comunali in sette Paesi europei (Austria, Grecia, Italia, Paesi Bassi, Slovenia, Spagna e Regno Unito). I pazienti di età pari o superiore a 18 anni
o più anziani hanno ricevuto la prima prescrizione di un farmaco clinicamente raccomandato dalle linee guida del Dutch Pharmacogenetics Working Group (cioè il farmaco indice) nell’ambito delle cure di routine.

I criteri di esclusione includevano precedenti test genetici per un gene rilevante per il farmaco indice, una durata prevista del trattamento inferiore a 7 giorni consecutivi e grave insufficienza renale o epatica. Tutti i pazienti hanno dato il consenso informato scritto prima di partecipare allo studio.

I partecipanti sono stati genotipizzati per 50 varianti germinali in 12 geni e quelli che presentavano una variante attivabile (cioè un risultato del test di interazione farmaco-gene per la quale il gruppo di lavoro olandese sulla farmacogenetica [DPWG] ha raccomandato una modifica del trattamento farmacologico standard) sono stati trattati secondo le raccomandazioni del DPWG. I pazienti del gruppo di controllo hanno ricevuto il trattamento standard.

Per preparare i medici al test farmacogenetico preventivo, le équipe locali sono state formate durante una visita di avvio del progetto ed è stato messo a disposizione del materiale educativo online. L’esito primario è stato il verificarsi di reazioni avverse clinicamente rilevanti nel periodo di follow-up di 12 settimane.

Le analisi sono state effettuate indipendentemente dell’aderenza del paziente alle linee guida del DPWG. L’analisi primaria è stata effettuata utilizzando un’analisi di gatekeeping, nella quale i risultati delle persone con un’interazione farmaco-gene perseguibile nel gruppo di studio rispetto al gruppo di controllo sono stati confrontati e solo se la differenza era statisticamente significativa è stata effettuata un’analisi che ha incluso tutti i pazienti dello studio.

Gli esiti sono stati confrontati tra il gruppo di studio e quello di controllo, sia per i pazienti con un risultato del test di interazione farmaco-gene (cioè un risultato per il quale il DPWG ha raccomandato una modifica del trattamento farmacologico standard) sia per tutti i pazienti che hanno ricevuto un trattamento standard) e per tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di farmaco indice. L’analisi di sicurezza ha incluso tutti i partecipanti che hanno ricevuto almeno una dose di un farmaco in studio. Questo studio è registrato su ClinicalTrials.gov, NCT03093818 ed è chiuso a nuovi partecipanti.

Risultati

Tra il 7 marzo 2017 e il 30 giugno 2020, 41.696 pazienti sono stati valutati per l’eleggibilità e 6944 (51.4% donne, 48.6% uomini; 97.7% di etnia europea, mediterranea o mediorientale) sono stati arruolati e assegnati a ricevere una terapia guidata dal genotipo (n=3342) o l’assistenza standard (n=3602). 99 pazienti (52 [1.6%] del gruppo di studio e 47 [1.3] del gruppo di cura. 99 pazienti (52 [1.6%] del gruppo di studio e 47 [1.3%] del gruppo di controllo) hanno ritirato il consenso dopo l’assegnazione al gruppo.
652 partecipanti (367 [11.0%] nel gruppo di studio e 285 [7.9%] nel gruppo di controllo) sono stati persi al follow-up.

Nei pazienti con un risultato di un test per il farmaco indice (n=1558), si è verificata una reazione avversa clinicamente rilevante in 152 (21.0%) dei 725 pazienti del gruppo di studio e 231 (27.7%) degli 833 pazienti del gruppo di controllo (odds ratio [OR] 0.70 [95% CI 0.54-0.91]; p=0.0075), mentre per tutti i pazienti, l’incidenza è stata di 628 (21.5%) su 2923 pazienti del gruppo di studio e di 934 (28.6%) su 3270 pazienti del gruppo di controllo (OR 0-70 [95% CI 0-61-0-79]; p <0-0001).

Interpretazione

Il trattamento guidato dal genotipo mediante un pannello farmacogenetico a 12 geni ha ridotto significativamente l’incidenza di reazioni avverse ai farmaci clinicamente rilevanti ed è risultato fattibile in diverse organizzazioni e contesti del sistema sanitario europeo. L’implementazione su larga scala potrebbe contribuire a rendere la terapia farmacologica sempre più sicura.

Bibliografia

Leggi l’abstract dell’articolo qui.

A 12-gene pharmacogenetic panel to prevent adverse drug reactions: an open-label, multicentre, controlled, cluster-randomised crossover implementation studySwen, Jesse JBuunk, Annemarie et al.The Lancet, Volume 401, Issue 10374, 347 – 356

Introduzione
Le lesioni epatiche indotte da farmaci sono un problema sanitario significativo, ma l’incidenza basata sull’esposizione non è ancora stata caratterizzata.

Obiettivo
L’obiettivo è stato quello di valutare la frequenza, i fenotipi e gli esiti delle lesioni epatiche acute associate all’amoxicillina/clavulanato utilizzando un ampio sistema di cartelle cliniche elettroniche.

Metodi
Utilizzando il sistema di cartelle cliniche elettroniche della Veterans Health Administration, abbiamo sviluppato una struttura per identificare le lesioni epatiche acute inspiegabili, definite dall’innalzamento dell’alanina aminotransferasi e/o della fosfatasi alcalina, temporalmente collegate alle registrazioni delle prescrizioni di amoxicillina/clavulanato, uno dei principali responsabili delle lesioni epatiche indotte da farmaci clinicamente significativi, escludendo altre cause concorrenti. Per l’analisi, la popolazione è stata suddivisa in base alle condizioni epatiche preesistenti e allo stato di ricovero al momento dell’esposizione.

Risultati
Tra 1.445.171 prime esposizioni ad amoxicillina/clavulanato in individui unici [92% uomini; età media (deviazione standard): 59 (15) anni], sono state identificate 6476 (incidenza: 0,448%) lesioni epatiche acute. Di queste, 4427 (65%) avevano cause alternative, per un totale di 2249 (incidenza: 0,156%) lesioni epatiche acute non spiegate. L’incidenza di lesioni epatiche acute inspiegabili era più bassa nei pazienti ambulatoriali senza malattie epatiche sottostanti (0,067%) e più alta nei pazienti ricoverati con condizioni epatiche preesistenti (0,719%). L’età avanzata, il sesso maschile e i nativi americani o dell’Alaska (rispetto ai bianchi) erano associati a una maggiore incidenza di lesioni epatiche acute non spiegate. Le lesioni colestatiche hanno interessato il 74% dei pazienti, con una frequenza più elevata in caso di età avanzata, esposizione al ricovero e condizioni epatiche preesistenti. Le lesioni epatocellulari con innalzamento della bilirubina hanno interessato lo 0,003%, con un rischio maggiore all’età >45 anni. Durante un follow-up di 12 mesi, i pazienti con lesioni epatiche acute inspiegabili presentavano un rischio di mortalità globale aggiustato più elevato rispetto a quelli senza lesioni epatiche acute evidenti.

Conclusioni
Questo schema identifica le lesioni epatiche acute inspiegabili in seguito all’esposizione a farmaci in ampi set di dati di cartelle cliniche elettroniche. Dopo la convalida in altri sistemi, questo quadro può aiutare a dedurre il danno epatico indotto da farmaci nella popolazione generale di pazienti e a prendere decisioni normative per promuovere la sicurezza dei farmaci e la salute pubblica.

Gli autori hanno sviluppato un quadro temporale per valutare le lesioni epatiche acute associate ai farmaci in un sistema EHR di grandi dimensioni, per fornire una visione ampia e basata sulla popolazione degli eventi epatici associati ai farmaci.
Con un approccio basato sull’esposizione, l’incidenza di lesioni epatiche acute associate ad amoxicillina/clavulanato (AMOX/CLAV) è stata stimata allo 0,156%, con potenziali fattori di rischio rappresentati da età avanzata, sesso maschile, razza indiana americana o nativa dell’Alaska, ospedalizzazione e condizioni epatiche preesistenti.
I pazienti con lesioni epatiche acute associate ad AMOX/CLAV presentavano un rischio di mortalità globale aggiustato più elevato rispetto a quelli senza lesioni epatiche acute evidenti durante un follow-up di 12 mesi, il che implica un impatto negativo più ampio sulla salute.

Bibliografia

Suzuki, A., Tillmann, H., Williams, J. et al. Assessment of the Frequency, Phenotypes, and Outcomes of Acute Liver Injury Associated with Amoxicillin/Clavulanate in 1.4 Million Patients in the Veterans Health Administration. Drug Saf (2022). 

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Introduzione
Al momento dell’approvazione di dapagliflozin in Europa (2012) per il trattamento di pazienti con diabete mellito di tipo 2, le preoccupazioni relative al danno epatico acuto e alle gravi complicanze dell’infezione del tratto urinario (sUTI) hanno portato a due studi di sicurezza post-autorizzazione (PAS) su questi esiti per monitorare la sicurezza di dapagliflozin nell’uso reale.

Obiettivo
Indagare l’incidenza di ospedalizzazione per lesioni epatiche acute (hALI) o sUTI (pielonefrite o urosepsi) tra i pazienti che iniziano il trattamento con dapagliflozin rispetto ad altri farmaci ipoglicemizzanti (GLD).

Metodi
Questi due studi di coorte non interventistici hanno identificato i pazienti che hanno iniziato l’assunzione di dapagliflozin e dei DPG di confronto nel periodo novembre 2012-febbraio 2019, utilizzando i dati di tre fonti di dati longitudinali basate sulla popolazione: Clinical Practice Research Datalink (Regno Unito), HealthCore Integrated Research Database (USA) e il database Medicare (USA). Gli esiti (hALI e sUTI) sono stati identificati con algoritmi elettronici. I tassi di incidenza sono stati stimati per gruppo di esposizione. I rapporti di incidenza (IRR) sono stati calcolati confrontando dapagliflozin con le DGA di confronto, utilizzando il trimming del punteggio di propensione e la stratificazione per affrontare il confondimento. Le analisi di sUTI sono state condotte separatamente per sesso.

Risultati
In tutte le fonti di dati, i tassi di incidenza di hALI e sUTI sono stati generalmente più bassi negli iniziatori di dapagliflozin rispetto agli iniziatori di DGA di confronto. L’IRR aggiustato (intervallo di confidenza al 95%) in pool tra le fonti di dati per hALI è stato di 0,85 (0,59-1,24) e per sUTI è stato di 0,76 (0,60-0,96) nelle donne e di 0,74 (0,56-1,00) nei maschi. I risultati delle analisi di sensibilità sono stati ampiamente coerenti con le analisi primarie.

Conclusioni
Questi studi sul mondo reale non suggeriscono un aumento del rischio di hALI o sUTI, e suggeriscono una potenziale diminuzione del rischio di sUTI con l’esposizione a dapagliflozin rispetto ad altre DLG.
I risultati di questi due studi di sicurezza post-autorizzazione di dapagliflozin, volti a valutare il rischio di ospedalizzazione per lesioni epatiche acute (hALI) e il rischio di gravi complicanze da infezione delle vie urinarie (sUTI), tra cui pielonefrite e urosepsi, non hanno suggerito un aumento del rischio di hALI e sUTI nei pazienti che iniziano il trattamento con dapagliflozin rispetto a quelli che iniziano il trattamento con farmaci ipoglicemizzanti di confronto.
Questi risultati hanno contribuito all’eliminazione delle lesioni epatiche e delle infezioni del tratto urinario come rischi importanti identificati nel piano di gestione del rischio di dapagliflozin in Europa.

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Bibliografia.

Danysh, H.E., Johannes, C.B., Beachler, D.C. et al. Post-Authorization Safety Studies of Acute Liver Injury and Severe Complications of Urinary Tract Infection in Patients with Type 2 Diabetes Exposed to Dapagliflozin in a Real-World Setting. Drug Saf (2022). 

Vi è una scarsa evidenza correlata alla sindrome da sospensione di antidepressivi ed alle reazioni avverse conseguenti. L’analisi dei dati provenienti dai database di farmacovigilanza, offrono un’opportunità unica per identificare sottogruppi di pazienti, maggiormente a rischio per sindromi gravi o di lunga durata; inoltre può favorire il confronto tra tutti gli antidepressivi.  

Questo studio, pubblicato nel numero di ottobre 2022 della rivista “Drug Safety”, si propone di analizzare le singole reazioni avverse a farmaci, conseguenti alla sospensione di antidepressivi, utilizzando il database di farmacovigilanza (VigiBase) della Organizzazione Mondiale di Sanità. 

I sintomi da sospensione sono eterogenei, possono essere fisici (gastrointestinali, disturbi del sonno, acatisia) e psichici. 

Nello studio vengono considerati tutti i casi di sindrome da sospensione di antidepressivi presenti in Vigibase al 01/03/2021 (31688 reports), in pazienti di età superiore ai 12 anni. 

Sono stati confrontati tre gruppi: nel primo, pazienti in terapia con antidepressivi (associati alla sindrome da sospensione), e pazienti in terapia con qualsiasi altro principio attivo; nel secondo, pazienti in terapia con buprenorfina e pazienti in terapia con qualsiasi altro principio attivo; nel terzo, pazienti in terapia con antidepressivi (associati alla sindrome da sospensione) e pazienti in terapia con farmaci della stessa classe.

Gli antidepressivi più frequentemente riportati sono stati: paroxetina, duloxetina, venlafaxina, setralina, desvenlafaxina, fluoxetina, citalopram, bupropione, escitalopram. E’ stata trovata una disproporzione statisticamente significativa, dal confronto tra gli antidepressivi e gli altri farmaci; quando il confronto è avvenuto per classe, quella con più alta disproporzionalità è stata rappresentata dagli SSRi; quando sono stati considerati i singoli farmaci la più alta disproporzionalità si è riscontrata per la paroxetina, la duloxetina, la venlafaxina e la desvenlafaxina. 

Dallo studio delle reazioni avverse, emerge che pazienti più giovani hanno avuto reazioni più gravi; le reazioni sono state più comuni nella popolazione maschile. L’utilizzo di altri farmaci ha comportato una maggiore probabilità della comparsa di reazioni avverse; tre volte superiori nel caso si utilizzino antipsicotici. 

In conclusione, gli antidepressivi sono associati ad un incremento della sindrome da sospensione, così come evidenziato dal confronto con i principi attivi delle altre classi di farmaci.

Limiti dello studio sono direttamente associati ai limiti intrinsechi ai database di farmacovigilanza: l’aumento delle segnalazioni in associazione alla comparsa di nuovi segnali; l’inserimento delle reazioni avverse associate ai principi attivi più recenti; la difficoltà di escludere che quei sintomi possano essere conseguenza della patologia di base; le scarse informazioni riguardanti la modalità di sospensione. 

Ricerche future dovrebbero confermare i dati dello studio e proporre delle strategie per ridurre l’incidenza della sindrome da sospensione.

Bibliografia: 

Gastaldon C, Schoretsanitis G, Arzenton E, et al. Withdrawal Syndrome Following Discontinuation of 28 Antidepressants: Pharmacovigilance Analysis of 31,688 Reports from the WHO Spontaneous Reporting Database. Drug Saf. 2022 Dec;45(12):1539-1549

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Applicazioni molto importanti dell’intelligenza artificiale sono la farmacovigilanza e la supervisione post-marketing dei farmaci.

L’intelligenza artificiale ha caratteristiche specifiche, come l’apprendimento automatico e l’elaborazione dell’apprendimento naturale. Le tecniche di apprendimento automatico analizzano i dati strutturati, come quelli di imaging e genetici. I dati non strutturati vengono rilevati dall’apprendimento naturale, che è in grado di comprendere e interpretare il linguaggio umano.

Una delle fasi più critiche nell’interpretazione dei dati consiste, infatti, nell’estrarre le informazioni grezze da fonti quali prescrizioni mediche, rapporti di laboratorio e cartelle cliniche.

L’aggiunta dell’AI rappresenta un miglioramento e un aggiornamento dell’attuale sistema di farmacovigilanza e del sistema di rilevamento delle reazioni avverse

Essa può utilizzare algoritmi sofisticati per estrarre informazioni utili dall’enorme quantità di dati sanitari e migliorare l’accuratezza dei dati grazie appunto alla sua capacità di apprendimento e autocorrezione.

I principali benefici dell’AI in farmacovigilanza sono soprattutto l’accorciamento dei tempi e il miglioramento della qualità e dell’accuratezza delle informazioni

Gli strumenti dell’intelligenza artificiale possono essere utilizzati in molti modi nella farmacovigilanza. Ad esempio, invece di limitarsi a raccogliere le segnalazioni spontanee di sospette reazioni avverse ai farmaci attraverso sistemi come lo Yellow Card del Regno Unito, a cui viene segnalato solo il 10% circa degli eventi avversi, i dati raccolti da tali sistemi, che ad oggi afferiscono in modo spesso non uniforme  a varie banche dati come VigiFlow, VigiBase, VigiAccess e VigiLyze, potrebbero essere collegati tra loro e  anche ad altri database, come quelli relativi a richieste di risarcimento, oppure alle cartelle cliniche elettroniche degli ospedali e dei medici di base, per fornire prove di qualità superiore sulle associazioni segnalate e per individuare nuovi segnali.

L’azienda GlaxoSmithKline (GSK), ad esempio, ha da tempo istituito il “GSK global security system “, un sistema che raccoglie le informazioni sulla sicurezza preclinica, gli studi clinici randomizzati e controllati, gli studi osservazionali, il sistema di segnalazione spontanea delle reazioni avverse a farmaci (ADR)

La piattaforma OpenSAFELY è un esempio di come questo possa essere fatto: si tratta di un’interfaccia per le cartelle cliniche dei pazienti del Servizio Sanitario Nazionale del regno unito, che consente l’analisi statistica da parte dei ricercatori medici. Inizialmente è stata utilizzata per effettuare un’analisi dei fattori di rischio associati ai decessi per COVID-19 in ospedale nel Regno Unito e questo è un dato significativo perché il set di dati è particolarmente grande e coinvolge oltre 58 milioni di pazienti.

In conclusione, i campi di applicazione dell’intelligenza artificiale in farmacovigilanza sono molteplici e c’è  ragione di credere che, inserendo in  un computer fatti rilevanti, programmandolo con algoritmi eseguibili che interpretino accuratamente tali fatti, fornendo alla macchina i mezzi per imparare dalla sua esperienza, monitorando i dati che utilizza e testando le sue prestazioni in circostanze reali, l’AI continuerà a migliorare e a potenziare sempre più le nostre capacità di pensare e di comportarci.

Bibliografia:

Yujie Wang, Yuanzhou Guan & Yi Liang : Application of Internet +AI in the Lifecycle Management of Drugs.

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Jeffrey K. Aronson : Artificial Intelligence in Pharmacovigilance: An Introduction to Terms, Concepts, Applications, and Limitations.

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A Hong Kong, CoronaVac e vaccino Pfizer (BNT162b2) sono stati approvati per l’uso di emergenza a causa della pandemia di coronavirus 2019 (COVID-19). Le reazioni al vaccino e il rischio di eventi avversi post-vaccinazione possono essere diversi tra i riceventi con e senza diabete mellito di tipo 2 (T2DM).

Obiettivo
Lo scopo di questo studio è stato quello di valutare il rischio di eventi avversi di particolare interesse (AESI) e di complicanze diabetiche acute nella popolazione con T2DM dopo la vaccinazione COVID-19 a Hong Kong.

Disegno e metodi di ricerca
È stata condotta un’analisi casistica autocontrollata. Sono stati inclusi i pazienti con T2DM che hanno ricevuto almeno una dose di BNT162b2 o CoronaVac tra il 23 febbraio 2021 e il 31 gennaio 2022 dalle cartelle cliniche elettroniche di Hong Kong. Sono stati riportati i tassi di incidenza di 29 AESI e di complicanze diabetiche acute (qualsiasi ipoglicemia grave, chetoacidosi diabetica o sindrome iperglicemica iperosmolare) che hanno richiesto l’ospedalizzazione entro 21 giorni dalla prima o dalla seconda dose di vaccinazione. I rischi di questi esiti sono stati valutati utilizzando la regressione condizionale di Poisson.

Risultati
Tra i 141.224 destinatari di BNT162b2 e i 209.739 destinatari di CoronaVac con T2DM, l’incidenza per 100.000 dosi e l’incidenza per 100.000 anni-persona delle singole AESI e delle complicanze diabetiche acute variavano da 0 a 24,4 e da 0 a 438,6 nel gruppo BNT162b2 e da 0 a 19,5 e da 0 a 351,6 nel gruppo CoronaVac. Non abbiamo osservato alcun aumento significativo del rischio di singole AESI o di complicanze diabetiche acute dopo la prima o la seconda dose di vaccino BNT162b2 o CoronaVac. Anche l’analisi di sottogruppo basata su HbA1c < 7% e ≥ 7% non ha mostrato un rischio significativamente superiore dopo la vaccinazione.

Conclusioni
I pazienti con T2DM non sembrano avere un rischio maggiore di AESI e di complicanze diabetiche acute dopo la vaccinazione con BNT162b2 o CoronaVac. Inoltre, data la bassa incidenza di AESI e complicanze diabetiche acute dopo la vaccinazione, l’aumento del rischio assoluto è probabilmente minimo.

Bibliografia

Wan, E.Y.F., Chui, C.S.L., Mok, A.H.Y. et al. mRNA (BNT162b2) and Inactivated (CoronaVac) COVID-19 Vaccination and Risk of Adverse Events and Acute Diabetic Complications in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus: A Population-Based Study. Drug Saf (2022).

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L’analisi di sicurezza real-world qui presentata è stata richiesta dall’Agenzia Europea dei Medicinali in seguito all’approvazione di apremilast, un trattamento orale per la psoriasi o l’artrite psoriasica.

Obiettivo
L’obiettivo è stato quello di confrontare i tassi di incidenza di eventi avversi di particolare interesse, identificati a priori, nei pazienti che ricevevano apremilast con quelli che ricevevano altri trattamenti sistemici per la psoriasi o l’artrite psoriasica.

Metodi
Questo studio di coorte di 5 anni è stato condotto nel Clinical Practice Research Datalink GOLD tra gennaio 2015 e giugno 2020. I tassi di incidenza degli eventi avversi di particolare interesse sono stati stimati per quattro coorti appaiate: coorti esposte ad apremilast e tre coorti appaiate non aapremilast (trattamenti per psoriasi o artrite psoriasica solo orali, solo iniettabili e orali e iniettabili).

Risultati
La coorte esposta ad apremilast comprendeva 341 pazienti, mentre le tre coorti non esposte ad apremilast comprendevano 4981 pazienti. Nella coorte esposta ad apremilast non si sono verificati casi di vasculite, neoplasie ematologiche, neoplasie cutanee non melanoma, depressione trattata, ansia trattata o comportamenti suicidi durante il follow-up. Tassi di incidenza simili di mortalità per tutte le cause, eventi cardiaci avversi maggiori, tachiaritmie e tumori maligni solidi sono stati registrati nella coorte con apremilast e in quella senza apremilast. Il tasso di incidenza (intervallo di confidenza al 95%) per 1000 anni-persona di infezioni opportunistiche e gravi nella coorte esposta ad apremilast (64 [40-102]) è stato simile ai tassi di incidenza nelle coorti con apremilast orale (50 [42-60]) e con apremilast orale e iniettabile (57 [47-69]), mentre i tassi di incidenza sono stati più bassi nella coorte con solo trattamento iniettabile (20 [10-41]). Le limitazioni includono il numero ridotto di pazienti esposti ad apremilast e la potenziale errata classificazione dell’esposizione, in parte dovuta alla mancanza di informazioni sull’uso di trattamenti biologici e di altre specialità.

Conclusioni
In questo studio non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza per apremilast. Questi risultati dimostrano che la sicurezza a lungo termine di apremilast nella psoriasi e nell’artrite psoriasica in un contesto reale è paragonabile a quella riportata negli studi clinici.

Bibliografia

Persson, R., Cordey, M., Paris, M. et al. Safety of Apremilast in Patients with Psoriasis and Psoriatic Arthritis: Findings from the UK Clinical Practice Research Datalink. Drug Saf (2022).

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Introduzione
La scarsità di studi clinici pediatrici ha fatto sì che molti farmaci vengano frequentemente prescritti ai bambini senza l’autorizzazione all’uso in pediatria, con conseguente aumento del rischio di reazioni avverse ai farmaci. I database di farmacovigilanza rimangono, tra gli altri, uno strumento prezioso per valutare la sicurezza dei farmaci pediatrici nel contesto reale.

Obiettivo
L’obiettivo è stato quello di caratterizzare le reazioni avverse ai farmaci in età pediatrica segnalate nel database italiano di farmacovigilanza proveniente dalla regione Calabria (Italia meridionale) nell’arco di 10 anni.

Metodi
Sono stati estratti tutti gli Individual Case Safety Report (ICSR) relativi a soggetti di età inferiore ai 18 anni dal 2010 al 2019. Sono stati esclusi gli ICSR duplicati e quelli relativi ai vaccini. Le ICSR rimanenti sono state analizzate in relazione ai dati demografici dei pazienti, ai farmaci sospetti e alla categoria di reazioni avverse ai farmaci in diversi gruppi di età.

Risultati
Tra i 6529 ICSR selezionati, sono stati analizzati 395 ICSR pediatrici corrispondenti a 556 reazioni avverse ai farmaci. Dal 2010 al 2015 è stato osservato un numero crescente di ICSR, ma il tasso di segnalazione è diminuito dopo il 2015. La percentuale più alta di ICSR riguardava bambini e adolescenti. Circa il 52% delle ICSR ha coinvolto ragazzi: una tendenza osservata in tutti i gruppi di età, esclusi i neonati. Sessanta ICSR erano gravi e tra queste il 75% ha richiesto il ricovero in ospedale, soprattutto nei bambini e negli adolescenti. La maggior parte delle ICSR è stata emessa da medici (64,1%), seguiti da altri operatori sanitari (22,5%) e farmacisti (9,9%). Gli agenti antinfettivi per uso sistemico e i disturbi cutanei sono stati, rispettivamente, il gruppo di farmaci e la categoria di reazioni avverse più frequentemente segnalati.

Conclusioni
Questo studio fornisce una panoramica delle reazioni avverse ai farmaci segnalate nella popolazione pediatrica della regione Calabria e sottolinea la necessità di rafforzare la sorveglianza in specifici sottogruppi di età e su determinati farmaci in relazione al loro modello di utilizzo.

Bibliografia

Leporini, C., De Sarro, C., Palleria, C. et al. Pediatric Drug Safety Surveillance: A 10-Year Analysis of Adverse Drug Reaction Reporting Data in Calabria, Southern Italy. Drug Saf (2022).

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Introduzione
La fibrillazione atriale (FA) è una delle principali cause di ictus. Gli anticoagulanti riducono sostanzialmente il rischio di ictus, ma sono anche associati a un aumento del rischio di sanguinamento. Per questo motivo, molti pazienti non ricevono anticoagulanti, in particolare quelli a rischio di cadute. Questa revisione sistematica e meta-analisi mira a confrontare le opzioni di trattamento anticoagulante per la gestione dei pazienti con fibrillazione atriale a rischio di cadute o con una storia di cadute.

Metodi
Gli autori hanno condotto una revisione sistematica PRISMA (fino a marzo 2022), includendo studi che valutavano la sicurezza e l’efficacia di diversi anticoagulanti (antagonisti della vitamina K [VKA] contro anticoagulanti orali non antagonisti della vitamina K [NOAC]). Gli esiti erano ictus ischemico, emorragia maggiore, emorragia intracranica, ictus emorragico, infarto del miocardio, emorragia gastrointestinale, mortalità cardiovascolare e per tutte le cause. È stata condotta una meta-analisi multilivello aggiustando gli effetti di clustering all’interno degli studi che hanno esaminato più di una dimensione di effetto.

Risultati
Sono stati identificati 919 articoli, 848 dopo aver rimosso i duplicati. Sono stati esaminati i testi completi di 155 articoli e 10 sono stati selezionati per la sintesi quantitativa finale. Il rischio di bias era da moderato a grave per gli studi inclusi. Nella meta-analisi, i NOAC sono stati associati a un’efficacia superiore rispetto ai VKA per l’ictus ischemico/l’embolia sistemica (hazard ratio [HR] 0,82, 95% confidence interval [CI] 0,69-0,98; p < 0,05) e alla sicurezza (HR 0,53, 95% CI 0,40-0,71; p < 0,05) per l’emorragia intracranica. Non sono state riscontrate differenze in altri esiti.

Conclusione
I NOAC sono stati associati a meno emorragie intracraniche e ictus ischemici/embolie sistemiche rispetto ai VKA nei pazienti con FA a rischio di cadute. Questi risultati, che suggeriscono un uso preferenziale dei NOAC rispetto ai VKA, hanno implicazioni cliniche per medici, pazienti e politici.

Bibliografia

Galvain, T., Hill, R., Donegan, S. et al. Efficacy and Safety of Anticoagulants in Patients with Atrial Fibrillation and History of Falls or Risk of Falls: A Systematic Review and Multilevel Meta-Analysis. Drug Saf (2022).

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La iatrogenicità dovuta alle interazioni farmaco-farmaco non è sufficientemente documentata, a causa dell’elevato numero di combinazioni possibili.

Obiettivo

Questo studio si proponeva di progettare un metodo semplice ma generale per prevedere la variazione della frequenza degli eventi avversi (AE) dovuti a un’interazione farmacocinetica o farmacodinamica.

Metodi

Sono stati progettati tre modelli di previsione utilizzando una funzione di densità di probabilità logistica. Ogni modello di previsione era basato su tre componenti: l’odds ratio degli AE di ciascun farmaco della combinazione e il rapporto dell’area sotto la curva (Rauc) dell’interazione farmacocinetica, se presente. L’interazione farmacodinamica è stata assunta come additiva su scala logit. Rauc è stato previsto utilizzando un modello meccanicistico statico ben validato, disponibile gratuitamente online. Non è richiesto alcuno studio di associazione. Il metodo è stato valutato rispetto a un’ampia gamma di AE (28 High Level Terms) e a 211 combinazioni di farmaci (che coinvolgevano 43 farmaci e 55 responsabili), confrontando le frequenze osservate e previste. Gli odds ratio osservati sono stati stimati con un’analisi di sproporzionalità dal sistema di segnalazione degli eventi avversi della FDA, utilizzando un approccio che minimizza i pregiudizi.

Risultati

Con il modello migliore, il tasso di predizione considerato corretto (entro il 50-200% del valore osservato) è stato del 72%,
e il bias è stato trascurabile (-5%). L’odds ratio di AE dovuto alle interazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche è stato previsto altrettanto bene.

Conclusioni

Viene proposto un semplice flusso di lavoro per implementare il metodo nella pratica. Questo metodo può aiutare a prevedere e
conseguenze dannose associate alle interazioni farmaco-farmaco, praticamente senza costi sperimentali, quando l’odds ratio di una AE è nota per ogni singolo farmaco e il rapporto AUC è noto o previsto da un modello adeguato.

Bibliografia

Tod M, et al. Quantitative Prediction of Adverse Event Probability Due to Pharmacokinetic Interactions. Drug Saf. 2022 Jul;45(7):755-764.

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