Un editoriale di “Cephalgia” riflette su un lavoro riguardante i triptani, pubblicato dalla stessa rivista.
I triptani sono un cardine del trattamento dell’emicrania. Quando sono stati immessi sul mercato, nei primi anni 1990, sono stati salutati come una svolta, ma l’entusiasmo per il loro evidente valore è stato temperato dalla preoccupazione per i possibili eventi avversi cardiovascolari. Dal punto di vista fisiologico questa preoccupazione è fondata, dal momento che i triptani sono agonisti dei recettori della serotonina, che mediano la costrizione dei vasi sanguigni.
Inoltre, sono stati ampiamente riconosciuti i limiti degli studi clinici pre-approvazione nel rilevare i problemi di sicurezza.
Il numero di complicanze vascolari identificate nella sorveglianza post-marketing si è, comunque, rivelato ridotto, rispetto all’ampio uso di questi farmaci. Studi osservazionali su larga scala hanno fornito ulteriori prove di un buon livello di sicurezza vascolare quando i medici hanno prescritto i triptani nella pratica clinica di routine.
In alcuni paesi (ma non negli Stati Uniti) i triptani sono acquistabili senza prescrizione medica. Anche così, non sembra essere emersa alcuna epidemia di complicanze vascolari. Che cosa, allora, resta da imparare circa la sicurezza vascolare dei triptani?
Anche se ci si potrebbe aspettare che ogni controversia sia stata risolta, i limiti dei metodi tradizionali di sorveglianza, pre e post-marketing, della sicurezza dei farmaci sono ben noti. I rischi vascolari dei farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) comunemente utilizzati, per esempio, sono stati individuati solo di recente. La rivalutazione della sicurezza si è resa necessaria a causa delle complicanze osservate negli studi sui COX 2 inibitori; alla fine è apparso chiaro che questi problemi non erano limitati ai nuovi farmaci, ma erano effetti di classe. Il caso dei FANS ci insegna che la sorveglianza post-marketing non può essere mai considerata conclusa e che i rischi in precedenza non riconosciuti possono emergere anche con farmaci che sono sul mercato da lungo tempo. La lezione è che non dovremmo mai smettere di vigilare.
Per questo motivo, lo studio di Roberto et al., (http://www.farmaci-fc.it/2013/09/04/terapia-con-triptani-ed-eventi-avversi-vascolari-gravi-analisi-del-data-base-delle-reazioni-avverse-della-food-and-drug-administration-degli-stati-uniti-fda_aers/) fornisce una nuova prospettiva sulla questione della sicurezza vascolare dei triptani. Gli autori hanno utilizzato i dati della Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System (FDA – AERS) 2004-2012 per valutare se l’uso dei triptani risulta associato sproporzionatamente a segnalazioni di eventi avversi vascolari. Le segnalazioni di reazioni avverse a farmaco (ADR) del database AERS sono inviate spontaneamente dalle case farmaceutiche, dai sanitari o dai pazienti. Le schede di segnalazione comprendono informazioni sulle caratteristiche del paziente (età, sesso, ecc.), la descrizione dell’evento, il farmaco o i farmaci sospetti e le terapie concomitanti. Gli eventi riportati sono raggruppati utilizzando una gerarchia a quattro livelli.
Lo studio in esame ha valutato gli eventi avversi delle categorie livello al più alto di “patologie cardiache” o “patologie vascolari”. In ogni categoria, le segnalazioni di pazienti, che hanno riportato eventi vascolari in associazione all’uso di triptani sono state classificate come “casi”. Le segnalazioni, che descrivono lo stesso tipo di eventi vascolari in associazione con farmaci “non-triptani” sono state classificate come “non-casi”. Gli autori hanno, poi, calcolato l’odds ratio di segnalazione (ROR) e l’intervallo di confidenza (IC) al 95% di casi e non-casi e definito come segnale di disproporzionalità di interesse quello in cui sono stati segnalati più di tre casi e il limite inferiore dell’IC 95% per il ROR era >1. I ricercatori hanno affrontato il problema del confondimento da rischio vascolare preesistente aggiustando i ROR per la misura proxy dei farmaci cardiaci co-prescritti.
Di 7.800 eventi avversi in cui un triptano è il farmaco sospetto (o uno dei farmaci sospetti), quasi 2.600 sono stati classificati come disturbi cardiaci o vascolari. Segnali di disproporzionalità sono stati individuati per le sottocategorie dei disturbi coronarici (ROR 2.0, IC 95% 1,85-2,16), disturbi cardiaci (ROR 1,11, IC 95% 1,03-1,20), disturbi vascolari non codificati altrove (NEC) (ROR 2,01, IC 95% 1,34-2,99) e aneurismi e dissezioni dell’arteria (ROR 2,01, IC 95% 1,34-2,99). I ROR erano più grandi (ma con IC più ampi) per i livelli più specifici di categorizzazione e la maggior parte è rimasta significativa anche dopo aggiustamento per le terapie cardiovascolari concomitanti.
Come sottolineano gli autori, la maggior parte di questi segnali di disproporzionalità è coerente col profilo di rischio vascolare noto dei triptani, come ad esempio l’associazione con spasmo arterioso coronarico (ROR aggiustato 21.58, IC 95%16,06-23,86). Alcuni, tuttavia, sono inaspettati, come ad esempio i segnali per dissezione arteriosa (ROR 12,24, IC 95% 4,42-32,25) e infarto placentare (ROR 12.68, IC 95% 3,23-42,70). Gli autori individuano altri segnali inaspettati per eventi cerebrovascolari, aneurismi e dissezioni dell’arteria, ipertensione gestazionale ed eventi vascolari correlati. Poiché la correzione per il rischio vascolare pre-esistente non modifica in maniera apprezzabile la maggior parte di questi segnali, gli autori suggeriscono che i triptani “possono rappresentare un fattore di rischio aggiuntivo per gravi eventi vascolari” e che i loro risultati sono in linea con “l’ipotesi di una rara sensibilità soggettiva (…) all’effetto vasocostrittore dei triptani, come suggerito anche da alcuni casi di gravi eventi ischemici nei pazienti senza fattori di rischio preesistenti. ”
Non è facile interpretare le implicazioni scientifiche o cliniche di questi risultati. Un punto di forza del database AERS è la certezza che il farmaco sospetto è stato utilizzato in prossimità dell’evento avverso, cosa che non è facile determinare quando è esaminata la sicurezza dei farmaci utilizzando le informazioni raccolte di routine, come le registrazioni delle prescrizioni delle compagnie d’assicurazione. I segnali di disproporzione inaspettati sono davvero intriganti e si potrebbe obiettare che si dovrebbe chiedere alla ricerca di confermarli o confutarli, preferibilmente utilizzando i dati provenienti da altre fonti di sorveglianza post-marketing. Alla fine, però, i risultati di questo studio sono ipotesi e non prove certe. All’elenco delle limitazioni riconosciute dagli autori (segnalazione selettiva, sotto-segnalazione, doppioni, uso di farmaci cardiovascolari per il trattamento dell’emicrania e bias di notorietà) bisogna aggiungere i problemi associati ai confronti multipli (attuando un numero elevato di confronti, aumenta la probabilità statistica che alcuni siano positivi solo per caso) e il confondimento dovuto all’indicazione (in cui i pazienti ad alto rischio di esiti avversi vascolari hanno maggiori probabilità di essere esposti ai triptani).
Per fare solo un esempio di quest’ultimo problema, la vera natura del rapporto dei triptani con i problemi ipertensivi associati alla gravidanza è complicato dal fatto che la maggior parte delle donne con emicrania sperimenta un miglioramento del mal di testa durante la gravidanza. L’esperienza clinica ci dice anche che la maggior parte delle donne cerca di evitare l’uso di farmaci, tra cui i triptani, durante la gravidanza, anche quelle per le quali il mal di testa rimane un problema. Le donne che continuano ad avere mal di testa durante la gravidanza, è più probabile che abbiano l’aura, piuttosto che non ce l’abbiano e questa è nota per essere associata ad aumentato rischio di ipertensione e complicanze vascolari legate alla gravidanza. È, quindi, possibile che le pazienti con maggiori probabilità di utilizzare triptani durante la gravidanza siano ad alto rischio di condizioni identificate dai segnali di disproporzione, in questo studio.
Che cosa comporta tutto questo, nel caso si debbano prescrivere triptani ai pazienti con emicrania? Nel suo insieme, quest’analisi del database AERS costituisce un’utile fonte complementare di informazioni sulla sicurezza dei triptani, ma è importante interpretare i risultati nel contesto delle altre informazioni relative alla sicurezza dei triptani, nonché delle informazioni sulla malattia per la quale sono utilizzati. Allo stato attuale, la preponderanza di prove provenienti dalla sorveglianza post-marketing non suggerisce che la pratica clinica in materia di prescrizione dei triptani dovrebbe cambiare.
Elizabeth Loder, Rebecca Burch,
What can data mining teach us about triptan safety that we don’t already know?
Cephalalgia January 2014 vol. 34 no. 1 3-4
DOI: 10.1177/0333102413499647
