Un ampio studio di sorveglianza postmarketing dei farmaci biologici per malattie infiammatorie immunomediate in Italia: il progetto VALORE.

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Obiettivo

Lo scopo dello studio è stato quello di esplorare il potenziale di una rete distribuita multidatabase per la sorveglianza postmarketing dei farmaci biologici, tra cui i biosimilari, in pazienti con IMID.

Metodi

Uno studio retrospettivo di coorte è stato condotto usando 13 database regionali italiani relativi al periodo 2010-2019. È stato sviluppato un applicativo per analisi distribuite usando un modello comune di dati studio-specifico personalizzato per questo studio.

Gli autori hanno misurato la prevalenza annuale di utilizzatori di farmaci biologici e la frequenza di cambio tra i farmaci originatori e biosimilari per infliximab, etanercept, e adalimumab separatamente e stratificandoli per anno e per regione. Hanno calcolato il numero cumulativo di utilizzatori e gli anni-persona di esposizione a specifici farmaci biologici approvati per le IMID. Per un certo numero di esiti di sicurezza, è stata calcolata la potenza del campione per stimare gli anni-persona di esposizione e studiare la loro associazione con specifici farmaci biologici approvati per IMID, considerando la differente forza di associazione

Risultati

A partire da una popolazione totale di circa 50 milioni di abitanti provenienti da 13 regioni, sono stati identificati 143,602 (0.3%) utilizzatori di biologici, con un’esposizione cumulativa di 507,745 anni-persona (PYs) durante l’intero follow-up. L’età media degli utilizzatori di biologici era di 49.3 ± 16.3, con un rapporto femmine/maschi di 1,2. La prevalenza annua aggiustata per età degli utilizzatori di biologici è aumentata di 3 volte da 0.7 per 1000 nel 2010 a 2.1 per 1000 nel 2019.

Complessivamente, sono stati identificati 40,996 utilizzatori di biosimilari degli inibitori del tumor necrosis factor (TNF)-α (etanercept, adalimumab e infliximab) negli anni 2015–2019. Di questi, 46% (N = 18,845) hanno cambiato in qualunque momento tra originatori e biosimilari o viceversa.

Per analizzare una moderata associazione (tasso di incidenza 2) tra i farmaci biologici approvati per IMID e gli eventi di sicurezza di interesse, quali la neurite ottica (tasso di incidenza di base 10.4/100,000 PYs) o infezioni gravi (tasso di incidenza di base 4312/100,000 PYs), dovevano essere richiesti un totale di 43,311 PYs e 104 PYs di esposizione per ciascun farmaco biologico rispettivamente. Perciò, usando il network, di 15 farmaci biologici approvati per IMID, l’associazione di questi eventi avversi poteva essere studiata per 4 (27%) e 14 (93%) rispettivamente.

Conclusioni

Il network multi-database del progetto VALORE ha accesso ai dati di più di 140.000 utilizzatori di biologici (> 0,5 milioni PY) proventienti da 13 regioni italiane nel perido 2010-2019, che possono essere ulteriormente incrementati con l’inclusione di dati da altre regioni e da anni più recenti.

Complessivamente, l’esposizione cumulativa di tempo-persona per i farmaci biologici approvati per IMID fornisce un sufficiente potere statistico per studiare associazioni deboli e moderate di quasi tutti i farmaci e i più rilevanti esiti di sicurezza. Inoltre, tale rete può offrire l’opportunità di studiare l’intercambiabilità di originatori e biosimilari tra diversi inibitori del TNF-α in differenti aree terapeutiche in condizioni di vita reale.

Bibliografia

Trifirò, G. et al. “Large-Scale Postmarketing Surveillance of Biological Drugs for Immune-Mediated Inflammatory Diseases Through an Italian Distributed Multi-Database Healthcare Network: The VALORE Project.” BioDrugs : clinical immunotherapeutics, biopharmaceuticals and gene therapy, 1–16. 12 Oct. 2021.

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Sicurezza del Vaccino Pfizer-BNT in un contesto nazionale.

Introduzione

Gli studi di pre-approvazione hanno mostrato che i vaccini a base di RNA messaggero (mRNA) contro la sindrome respiratoria acuta provocata dal virus SARS-CoV-2 possedevano un buon profilo di sicurezza, tuttavia questi studi erano soggetti a limitazioni relative alle dimensioni e alla selezione di pazienti. Una valutazione della sicurezza del vaccino a mRNA Pfizer (BNT162b2) rispetto a un’ampia gamma di potenziali eventi avversi risultava necessaria.

Metodi

Gli autori hanno utilizzato i dati della più grande organizzazione sanitaria in Israele per valutare il profilo di sicurezza del vaccino Pfizer-BNT162b2. Per ogni potenziale evento avverso, in una popolazione di persone senza precedenti diagnosi di tale evento, hanno abbinato individualmente persone vaccinate a persone non vaccinate secondo i criteri sociodemografici e variabili cliniche. I rapporti di rischio e le differenze di rischio a 42 giorni dopo la vaccinazione è stato derivato con l’uso del metodo di Kaplan-Meier. Per contestualizzare questi risultati, hanno eseguito un’analisi simile su persone con infezione da SARS-CoV-2 abbinato a persone non infette. Gli stessi eventi avversi sono stati studiati in seguito alla vaccinazione e confrontati con quanto riportato dopo l’infezione da SARS-CoV-2.

Risultati

Nell’analisi della vaccinazione, i gruppi vaccinati e di controllo includevano ciascuno una media di 884.828 persone. La vaccinazione era più fortemente associata a un rischio elevato di miocardite (rapporto di rischio, 3,24; intervallo di confidenza al 95% [CI], da 1,55 a 12,44; differenza di rischio, 2,7 eventi ogni 100.000 persone; 95% CI, 1,0-4,6), linfoadenopatia (rapporto di rischio, 2.43; IC 95%, da 2,05 a 2,78; differenza di rischio, 78,4 eventi per 100.000 persone; 95% CI, da 64,1 a 89,3), appendicite (rapporto di rischio, 1,40; IC 95%, da 1,02 a 2,01; differenza di rischio, 5,0 eventi ogni 100.000 persone; 95% CI, da 0,3 a 9,9) e infezione da herpes zoster (rischio rapporto, 1,43; IC 95%, 1,20-1,73; differenza di rischio, 15,8 eventi per 100.000 persone; IC 95%, da 8,2 a 24,2). L’infezione da SARS-CoV-2 è stata associata a un aumento sostanziale di rischio di miocardite (rapporto di rischio, 18,28; 95% CI, da 3,95 a 25,12; differenza di rischio, 11,0 eventi ogni 100.000 persone; 95% CI, da 5,6 a 15,8) e di ulteriori eventi avversi gravi, tra cui pericardite, aritmia, trombosi venosa profonda, embolia, infarto miocardico, emorragia intracranica e trombocitopenia.

Conclusioni

In questo studio in un contesto di vaccinazione di massa nazionale, il vaccino BNT162b2 non era associato ad un rischio elevato della maggior parte degli eventi avversi esaminati. Il vaccino era associato a un rischio eccessivo di miocardite (da 1 a 5 eventi per 100.000) persone). Il rischio di questo evento avverso potenzialmente grave e di molti altri gravi eventi avversi erano sostanzialmente maggiori dopo l’infezione da SARS-CoV-2.

Bibliografia

Barda N, Dagan N, Ben-Shlomo Y, Kepten E, Waxman J, Ohana R, Hernán MA, Lipsitch M, Kohane I, Netzer D, Reis BY, Balicer RD. Safety of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine in a Nationwide Setting. N Engl J Med. 2021 Aug 25. 

Leggi qui l’articolo completo.

Remdesivir nella pandemia da COVID-19: un’analisi delle segnalazioni spontanee in VigiBase durante il 2020

Introduzione

Il profilo di sicurezza del remdesivir, approvato in modo condizionato per il COVID-19, è limitato al periodo della sua introduzione nel 2020. Le reazioni avverse (ADR) che lo riguardano sono state raccolte da VigiBase, il database globale del WHO per le schede di segnalazione dei singoli casi.

Obiettivo

Lo scopo di questo studio era di provvedere ad un’analisi descrittiva dei dati relativi alle schede di segnalazione per il COVID-19 che riguardavano il remdesivir, tra cui un’analisi di disproporzione delle ADR.

Metodi

Un algoritmo dedicato capace di recuperare tutte le schede di segnalazione che riguardavano i trattamenti specifici per il COVID-19. Un algoritmo capace di stabilire la gravità basato sui farmaci concomitanti e i sintomi permetteva la selezione del tocilizumab con il suo ben stabilito profilo di sicurezza come paragone per il remdesivir. La statistica descrittiva è stata usata per i dati demografici presenti nelle schede di segnalazione, per tutti i farmaci specifici per il COVID-19, per il remdesivir e il tocilizumab e inoltre per presentare pattern di trattamento di farmaci riportati assieme al remdesivir. È stata condotta un’analisi di disproporzione indirizzata secondo l’indicazione per il COVID-19 per minimizzare i confondenti dalla malattia polisintomatica sottostante.

Risultati

Durante il 2020 sono state inserite in VIgiBase 14.574 schede di segnalazione relative al COVID-19. Remdesivir era il farmaco riportato più di frequente. Tra le 4944 schede relative al remdesivir in cui tocilizumab non era co-riportato, 93 % descrivevano remdesivir come il solo farmaco sospetto. Sessanta percento delle schede riguardavano maschi, con un’età mediana di 63 anni e la maggioranza originavano dalle Americhe (72%). Per 1089 (21%) delle schede riguardanti il remdesivir, i dati indicavano una malattia grave/critica. I farmaci concomitanti erano maggiormente rappresentati durante i primi 3 giorni del trattamento con remdesivir. L’analisi di disproporzione per il tocilizumab e il remdesivir era principalmente in linea con il profilo di sicurezza di entrambi i farmaci ma suggeriva nuove preoccupazioni riguardanti la sicurezza. Le reazioni avverse più rappresentate per il remdesivir erano rappresentate dalla disfunzione epatica, dal danno renale, dal decesso e dalla bradicardia.

Conclusioni

La segnalazione globale delle ADR relative al COVID-19 si è rivelata utile nel fornire informazioni sulle ADR e sui modelli di trattamento in questo gruppo di pazienti. L’analisi della disproporzionalità incentrata sull’indicazione, insieme all’uso di un comparatore con un profilo di sicurezza noto, si è dimostrata efficace nell’identificare informazioni di sicurezza note e ha suggerito nuovi problemi di sicurezza per remdesivir.

Bibliografia

Rocca, E., Gauffin, O., Savage, R. et al. Remdesivir in the COVID-19 Pandemic: An Analysis of Spontaneous Reports in VigiBase During 2020. Drug Saf 44, 987–998 (2021). Leggi qui l’articolo completo.

Inibitori dei check point immunitari e cardiotossicità: un’analisi delle segnalazioni spontanee dalla banca dati Eudravigilance

Introduzione

Gli inibitori dei check point immunitari sono anticorpi monoclonali rivolti contro i linfociti T citotossici associati all’antigene 4 o a cellule apoptotiche di tipo 1 (PD-1) o al loro ligando (PD-L1). Sono usati nella terapia di molte forme neoplastiche con un miglioramento degli outcomes clinici. Tuttavia sono associati ad alti tassi di mortalità. Le reazioni avverse cardiache (miocarditi, pericarditi, alterazioni del sistema di conduzione) sono rare, ma sono associate ad un più alto tasso di mortalità.

Metodi

Dal database Eudravigilance sono stati selezionati  2478 pazienti, in terapia con ICIs (ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, durvalumab, avelumab, cemiplimab)  che sono andati incontro ad eventi avversi in un arco temporale compreso dalla loro data di autorizzazione in commercio sino al 14 marzo 2020; il campione è stato stratificato per età, sesso, eventi avversi, indicazione terapeutica, fonte della segnalazione, area geografica,  altri farmaci sospetti per la stessa reazione avversa,  farmaci concomitanti. E’ stato calcolato Il Report Odds Ratio ad un intervallo di confidenza del 95% per valutare la frequenza di segnalazione delle reazioni avverse “Disturbi cardiaci” in conseguenza all’utilizzo del singolo  ICIs; successivamente sono state confrontate le singole frequenze.

Risultati

Il 76% di tutti i report fu associato all’uso di nivolumab e pembrolizumab, con una maggiore incidenza nella popolazione maschile ed un’età mediana di 69 anni. Gli eventi avversi cardiaci sono stati gravi in più del 99% dei casi e fatali nel 30,1% dei casi. Considerando tali reazioni, in linea con i dati di letteratura, la miocardite è stata la più comune reazione avversa riscontrata (maggiore nella popolazione trattata con nivolumab o con la combinazione nivolumab/ipilumab). Limitazioni allo studio sono date dal database Eudravigilance, dove  le reazioni possono essere sotto segnalate e le informazioni possono essere incomplete; inoltre la statistica può essere inficiata dalle caratteristiche epidemiologiche dei tumori, dalla data di immissione in commercio e dai dati di sicurezza del singolo farmaco. Pertanto non può essere stabilito il reale profilo di sicurezza degli ICIs, per cui sarà utile promuovere studi specifici per ogni singolo caso.

Bibliografia:

Mascolo A, Scavone C, Ferrajolo C et al. Immune Checkpoint Inhibitors and Cardiotoxicity: An Analysis of Spontaneous Reports in Eudravigilance. Drug Saf. 2021 Sep;44(9):957-971. doi: 10.1007/s40264-021-01086-8. E’ possibile leggere qui l’articolo completo

Modelli di utilizzo, efficacia e sicurezza dei mezzi di contrasto al gadolinio: uno studio osservazionale multicentrico prospettico europeo

Introduzione

Il mercato dei mezzi di contrasto a base di gadolinio (GBCA) dell’UE è cambiato negli ultimi anni a causa della decisione dell’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) di sospendere l’autorizzazione alla commercializzazione dei GBCA lineari e l’autorizzazione alla commercializzazione dei nuovi GBCA macrociclici generici. Lo studio mira a comprendere i modelli di utilizzo dei (GBCA) e a studiare l’efficacia e la sicurezza dei GBCA nella pratica di routine in tutta Europa.

Metodi

Si tratta di uno studio prospettico, trasversale, multicentrico, osservazionale in pazienti sottoposti a risonanza magnetica con contrasto. I modelli di utilizzo riportati includono indicazioni, riferimenti e dettagli dell’esame. La valutazione dell’efficacia includeva cambiamenti nella diagnosi radiologica, fiducia diagnostica e qualità dell’immagine. I dati sulla sicurezza sono stati raccolti attraverso la segnalazione spontanea di eventi avversi (AE) da parte dei pazienti.

Risultati

Sono stati inclusi 2118 pazienti, provenienti da 8 centri in 5 paesi europei, in un periodo compreso  tra dicembre 2018 e novembre 2019.Sono stati utilizzati Clariscan, Dotarem (acido gadoterico), Gadovist (gadobutrolo) e ProHance (gadoteridolo) rispettivamente in 1513 (71,4%), 356 (16,8%), 237 (11,2%) e 12 (0,6%) pazienti. Nella maggior parte dei casi, sono stati utilizzati per eseguire esami con indicazioni relative al sistema nervoso centrale (46,2%). Le dosi medie di GBCA erano di 0,10 mmol/kg di peso corporeo, tranne che per Gadovist (media 0,12 mmol/kg). L’uso dei GBCA ha aumentato la fiducia nella diagnosi nel 96,2% degli esami e ha portato a un cambiamento nella diagnosi radiologica nel 73,9% dei pazienti. La qualità dell’immagine è stata considerata eccellente o buona nel 96,1% dei pazienti e in tutti i GBCA. Quattro pazienti hanno riportato AE (0,19%), con solo 1 (0,05%) considerato grave.

Conclusioni

Questo studio europeo ha confermato che i GBCA sono utilizzati in modo appropriato in Europa per un’ampia gamma di indicazioni. Lo studio ha dimostrato un aumento significativo della fiducia diagnostica dopo l’uso dei GBCA e ha confermato il buon profilo di sicurezza dei GBCA, con risultati comparabili per tutti gli agenti utilizzati

Bibliografia

Jakobsen, J.Å., Quattrocchi, C.C., Müller, F.H.H. et al. Patterns of use, effectiveness and safety of gadolinium contrast agents: a European prospective cross-sectional multicentre observational study. BMC Med Imaging 21, 74 (2021). 

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Sicurezza ed efficacia del tolcapone nella malattia di Parkinson: revisione sistematica

Introduzione

Il tolcapone è un efficace inibitore della catecol-O-metiltransferasi per la malattia di Parkinson (PD). Tuttavia, i problemi di sicurezza hanno ostacolato il suo uso nella pratica clinica. L’obiettivo dello studio è quello di fornire prove di sicurezza ed efficacia del tolcapone attraverso una revisione sistematica della letteratura per supportare le scelte dei medici nell’uso di un armamentario terapeutico della malattia di Parkinson sempre più ampio.

Metodi

Attraverso un’attività svolta su PubMed finalizzata alla ricerca di studi effettuati  su pazienti con PD trattati con tolcapone, con l’utilizzo di parole chiave: enzima epatico, eventi avversi (AEs), tempo di riposo giornaliero, dose giornaliera di levodopa, scala unificata di valutazione della malattia di Parkinson (UPDRS) parte-III, qualità della vita (QoL), e sintomi non motori. I database FAERS e EudraVigilance per gli AE sospetti sono stati interrogati per potenziali casi aggiuntivi di epatotossicità.

Risultati

Sono stati inclusi trentadue studi, per un totale di 4780 pazienti trattati con tolcapone. Per quanto riguarda la sicurezza, lo 0,9% dei pazienti ha mostrato un aumento degli enzimi epatici > 2. In riceche condotte in una linea temporale di 23 anni, sono stati riscontrati 7 casi di lesioni epatiche gravi legate al tolcapone, 3 dei quali con esito fatale. Tutti i casi fatali non hanno seguito le linee guida per il monitoraggio della funzione epatica. La ricerca nel database FAERS e EudraVigilance ha prodotto 61 segnalazioni di sospetti effetti collaterali epatici possibilmente legati al tolcapone.

Per quanto riguarda l’efficacia, la riduzione mediana delle ore/giorno trascorse in Off era di 2,1 (range 1-3,2), di levodopa era di 108,9 mg (1-251,5), di “On” UPDRS-III era di 3,6 punti (1,1-6,5). La maggior parte degli studi ha riportato un miglioramento significativo della QoL e dei sintomi non motori.

Conclusione

I dati della letteratura hanno mostrato l’assenza di preoccupazioni rilevanti per la sicurezza del tolcapone quando viene rispettata una stretta aderenza al monitoraggio della funzione epatica. Data la sua elevata efficacia sulle fluttuazioni motorie, il tolcapone è probabilmente uno strumento sottoutilizzato nell’armamentario terapeutico del PD.

Bibliografia

Artusi, C.A., Sarro, L., Imbalzano, G. et al. Safety and efficacy of tolcapone in Parkinson’s disease: systematic review. Eur J Clin Pharmacol 77, 817–829 (2021).

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Profilo di sicurezza del vaccino zoster ricombinante adiuvato in popolazioni immunocompromesse: Una panoramica di sei esperimenti

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Introduzione

Il vaccino zoster ricombinante adiuvato (RZV) ha dimostrato un’elevata efficacia contro l’herpes zoster negli adulti anziani e nelle popolazioni immunocompromesse. Sono presenti i dati di sicurezza completi da sei studi clinici in popolazioni immunocompromesse (riceventi di trapianto di cellule staminali ematopoietiche autologhe e trapianto renale, pazienti con tumori ematologici maligni, pazienti con tumori solidi e adulti infettati dal virus dell’immunodeficienza umana) che sono ad un rischio maggiore di herpes zoster.

Metodi

In tutti gli studi esaminati,sono stati arruolati degli adulti immunocompromessi, con età ≥ 18 anni,ai quali è stato somministrato RZV o placebo. La sicurezza è stata valutata nella coorte totale dei vaccinati. Gli eventi avversi sollecitati (AE) sono stati raccolti per 7 giorni e gli AE non sollecitati per 30 giorni dopo ogni dose. Gli AE gravi, gli AE gravi fatali e le potenziali malattie immunomediate sono stati raccolti dalla dose 1 fino a 12 mesi dopo l’ultima dose o alla fine dello studio. I dati sono stati raggruppati per gli AE sollecitati; gli AE non sollecitati, gli AE gravi (fatali) e le potenziali malattie immunomediate sono stati analizzati per ogni singolo studio. Tutti gli AE sono stati analizzati per i sotto-strati di adulti 18-49 anni di età e ≥ 50 anni di età.

Risultati

In totale, 1587 (RZV) e 1529 (placebo) adulti sono stati inclusi nella coorte vaccinata totale. Gli AE richiesti erano più comuni dopo RZV rispetto al placebo, erano generalmente più comuni nello strato di età più giovane, ed erano per lo più da lievi a moderati e risolti entro 3 giorni (durata mediana). Gli AE non richiesti e gli AE gravi erano in linea con le malattie e le terapie sottostanti. In tutti gli studi, la percentuale di adulti che riportavano uno o più AE non richiesti era comparabile tra RZV e placebo, indipendentemente dallo strato di età. La percentuale di adulti che hanno riportato uno o più AE gravi, AE gravi fatali, o potenziali malattie immunomediate era generalmente simile per RZV e placebo, indipendentemente dallo strato di età. Nel complesso, non sono stati identificati problemi di sicurezza.

Conclusioni

Il vaccino zoster ricombinante ha un profilo di sicurezza clinicamente accettabile. Con i risultati di efficacia e immunogenicità del vaccino pubblicati in precedenza, questi dati supportano un favorevole profilo beneficio-rischio della vaccinazione RZV in popolazioni immunocompromesse che sono ad un rischio aumentato di contrarre l’herpes zoster.

Bibliografia

Leggi l’articolo completo qui.

López-Fauqued, M., Co-van der Mee, M., Bastidas, A. et al. Safety Profile of the Adjuvanted Recombinant Zoster Vaccine in Immunocompromised Populations: An Overview of Six Trials. Drug Saf 44, 811–823 (2021).

Associazione tra l’esposizione prenatale agli oppioidi e gli esiti del neurosviluppo nella prima infanzia: Uno studio retrospettivo di coorte

Introduzione

Diversi studi hanno riportato un incremento della prevalenza dell’uso di oppioidi ,su prescrizione, tra le donne in gravidanza. Tuttavia, sono poco noti gli effetti conseguenti all’uso materno di oppioidi sui disturbi del neurosviluppo nella prima infanzia, anche in donne gravide che non presentano evidenti disturbi derivanti dall’uso di oppiodi o di tossicodipendenza.

Obiettivo

Lo scopo di questo studio è stato quello di quantificare l’associazione tra l’esposizione prenatale agli oppioidi derivante da uso materno in gravidanza su prescrizione medica e gli esiti di ciò sul neurosviluppo nella prima infanzia.

Metodi

Si tratta di uno studio di tipo retrospettivo, nel quale sono state incluse donne in gravidanza di età compresa tra i 12 e i 55 anni, le quali hanno partorito neonati vivi dal 2010 al 2012, i quali sono stati inseriti in seguito alla randomizzazione effettuata da Optum ed inseriti nel database “Clinformatics® Data Mart”. I neonati nati da madri senza disturbi derivanti dall’uso di oppioidi o tossicodipendenza sono stati definiti idonei allo studio e di conseguenza seguiti fino: all’insorgenza di disturbi del neurosviluppo, alla perdita del follow-up o alla fine dello studio (31 dicembre 2017), a seconda di quale evento si è verificato per primo. Lo score di propensione (deriva dalla probabilità che un paziente sia assegnato a un trattamento basato su covari noti) è stato applicato per ottenere una buona stratificazione del campione, attraverso l’applicazione di aggiustamenti derivanti da fattori confondenti come: le caratteristiche demografiche, le caratteristiche ostetriche, le comorbidità mentali e la condizione del dolore materne, e le misure del peso delle malattie e per ottenere hazard ratio aggiustati (HR) e intervalli di confidenza al 95% (CI). I neonati esposti e non esposti sono stati confrontati sull’incidenza dei disturbi del neurosviluppo.

Risultati

Su 24.910 neonati esaminati, il 7,6% (1899) è stato esposto in epoca prenatale agli oppioidi su prescrizione. Complessivamente, in 1562 bambini sono stati diagnosticati disturbi del neurosviluppo, con tassi di incidenza grezzi di 2.9 per 100 anni-persona nei bambini esposti contro 2.5 per 100 anni-persona nei bambini non esposti agli oppiodi in epoca prenatale. In seguito all’aggiustamento, non è stata osservata alcuna associazione tra l’esposizione fetale agli oppioidi e il rischio di disturbi del neurosviluppo (HR 1.10; 95% CI 0.92-1.32). Tuttavia, un aumento del rischio di disturbi del neurosviluppo è stato osservato nei bambini con una durata di esposizione cumulativa più lunga (HR 1.70; 95% CI 1.05-2.96) o alte dosi cumulative di oppioidi (HR 1.22; 95% CI 1.01-1.54).

Conclusione e rilevanza

Nelle donne in stato di gravidanza che non presentavano disturbi derivanti dall’uso di oppioidi o tossicodipendenza, l’uso materno di oppioidi su prescrizione per brevi periodi non è associato a un aumento del rischio di disturbi del neurosviluppo nella prima infanzia. Tuttavia, sono stati osservati maggiori rischi di disturbi precoci del neurosviluppo nei bambini nati da donne che hanno ricevuto oppioidi su prescrizione per una durata più lunga e a dosi più elevate durante la gravidanza.

Bibliografia

Leggi l’abstract qui.

Wen, X., Lawal, O.D., Belviso, N. et al. Association Between Prenatal Opioid Exposure and Neurodevelopmental Outcomes in Early Childhood: A Retrospective Cohort Study. Drug Saf (2021).

Interazioni farmacologiche dei supplementi naturali in dermatologia: una revisione

Introduzione

I supplementi naturali sono stati un argomento di grande interesse clinico in dermatologia negli ultimi anni. Le loro proprietà terapeutiche coprono diverse condizioni cutanee per la loro gamma di benefici che vanno dalla prevenzione dei tumori cutanei e delle scottature, fino alle proprietà anti-infiammatorie per i pazienti con patologie croniche della pelle, quali acne, psoriasi e insufficienza venosa.

Sono stati selezionati 6 supplementi, questi includono l’acido nicotinico (nicotinamide), il polypodium leucotomos, la curcuma, l’estratto di semi di ippocastano, lo zinco e l’N-acetilcisteina.

Nonostante siano state pubblicate recenti revisioni e studi clinici sulla loro efficacia, ci sono pochi dati sulle loro potenziali e dannose interazioni farmacologiche.

Questa revisione passa in rassegna gli studi che descrivono gli usi clinici e le interazioni farmacologiche di questi 6 supplementi con le quali i dermatologi dovrebbero familiarizzare, specialmente quando hanno a che fare con pazienti complessi con diverse terapie in atto.

Metodi

Una revisione della letteratura effettuata tramite ricerca nel database di PubMed ha identificato l’uso clinico e l’efficacia dei supplementi in dermatologia.

In seguito a ciò, sono state cercate le interazioni farmaco-farmaco tra supplementi naturali utilizzando IBM Micromedex.

Le interazioni identificate con IBM Micromedex per ogni supplemento sono state confermate con studi trovati sul database di PubMed.

Risultatati

IBM Micromedex ha trovato per l’acido nicotinico, lo zinco, l’estratto di semi di ippocastano, l’N-acetilcisteina, 11, 23, 1 e 2 risultati rispettivamente.

Per il polypodium leucotomos e la curcuma, IBM Micromedex non ha trovato nessuna interazione tra farmaci.

Una revisione della letteratura del database di PubMed ha identificato 2 studi documentanti le interazioni tra farmaci con li polypodium leucotomos, 2 studi che mettono in luce le interazioni con la curcuma, e altri 2 studi che dimostrano le interazioni farmacologiche con lo zinco.

Per l’acido nicotinico, l’ippocastano e l’N-acetilcisteina non sono state trovate altre interazioni.

Conclusioni

Molti supplementi naturali possono essere acquistati al banco da parte dei pazienti senza prescrizione. Anche se questi supplementi possono portare beneficio, possono svilupparsi interazioni farmacologiche. È importante che i dermatologi siano a conoscenza di queste interazioni prima di raccomandare un trattamento.

Bibliografia

Hadeler EK, Maderal AD. Drug interactions of natural supplements in dermatology: a review. Int J Dermatol. 2020 Dec 23. Leggi qui l’abstract.

Vaccino BNT162b2 mRNA anti COVID-19 (Pfizer): studio sulla vaccinazione di massa in Israele

Introduzione

I trial clinici randomizzati per i vaccini basati su mRNA mostrano la loro efficacia nel prevenire la comparsa del Covid-19 tra il 94% e il 95%, d’altro canto mostrano numerose limitazioni: bassa numerosità del campione, difficoltà a raggiungere i vari sottogruppi di cui può essere composta una popolazione, criteri restrittivi di inclusione, criteri estremamente rigidi che possono non essere replicati nella vaccinazione di massa.

Metodi

Gli autori hanno cercato di riproporre il disegno del trial clinico traslandolo in uno studio osservazionale. Sono stati arruolati i cittadini israeliani presenti nel database del Clalit Health Service (CHS), una delle quattro maggiori organizzazioni di assistenza sanitaria in Israele.

Sono stati definiti:

  • i criteri di inclusione (periodo compreso tra il 20 dicembre 2020 e il 1° febbraio 2021, età pari o superiore ai 16 anni, assenza di una precedente infezione da SARS-CoV-2 diagnosticata tramite tampone molecolare, presenza nel database CHS da almeno 12 mesi);
  • i criteri di esclusione (appartenenza a gruppi di popolazione la cui probabilità di esposizione al virus era estremamente variabile e difficilmente valutabile, l’assenza del BMI, l’assenza di anamnesi respiratoria, l’assenza di una residenza ben identificata, l’impossibilità di uscire dalla propria casa, aver avuto contatti con il sistema di assistenza sanitaria nei giorni precedenti l’arruolamento);
  • gli esiti (positività per SARS-CoV-2 identificata con tampone molecolare sia nei sintomatici che negli asintomatici, infezioni documentate, ospedalizzazione, infezione severa da SARS-Cov-2, decesso);
  • gli strati in cui è stata suddivisa la popolazione (età, sesso, religione (ebrei, ebrei ultraortodossi, arabi), quartiere di residenza, numero di vaccinazioni antinfluenzali nei precedenti 5 anni, gravidanza, comorbidità);
  • i periodi di osservazione (dal giorno 14 al giorno 17 successivi alla prima dose, dal giorno 21 al giorno 27 successivi alla prima dose, 7 giorni dopo la seconda dose sino alla fine del follow-up);
  • i criteri di fine follow-up (comparsa dell’esiti, morte non correlata ad infezione da Covid-19, vaccinazione (per i controlli) o di vaccinazione del controllo (per il vaccinato associato), fine dello studio)

Ogni vaccinato è stato associato con un controllo non vaccinato in un rapporto di 1:1.

I principali test di cui si sono avvalsi gli autori per l’indagine statistica sono stati:

  • media della differenza tra i valori delle variabili tra il gruppo dei vaccinati e dei non vaccinati (è stata considerata accettabile una differenza pari o inferiore a 0,1);
  • analisi di sopravvivenza tra vaccinati e non vaccinati, secondo il metodo di Kaplan-Meyer, stimata per ogni periodo di osservazione.

L’intervallo di confidenza al 95% è stato calcolato usando la tecnica “bootstrap” per punti percentili, con 500 ripetizioni.

Risultati

Il campione era costituito da 596618 vaccinati e altrettanti controlli non vaccinati.

L’efficacia stimata del vaccino dopo 7 giorni dalla seconda dose è stata del 92% nella riduzione delle infezioni documentate, del 94% nella riduzione delle forme sintomatiche, del 87% nella riduzione delle ospedalizzazioni, del 92% nella riduzione delle forme severe. L’efficacia tra i 14 e i 20 giorni e i 21 e 27 giorni dopo la prima dose è stata, rispettivamente, del 46% e del 60% per la riduzione delle infezioni documentate, del 57% e del 66% per la riduzione delle forme sintomatiche, del 74% e 78% per la riduzione delle ospedalizzazioni, del 62% e del 80% per la riduzione delle forme severe, del 72% e del 84% per la riduzione della mortalità.

Conclusioni

L’ampio campione dello studio ha permesso di valutare l’efficacia del vaccino nella popolazione generale e in specifiche sottopopolazioni, confermare la riduzione del tasso di ospedalizzazione, dei nuovi casi di infezione severa e della mortalità, stimare l’aumento dell’efficacia al passare del tempo. Una lieve riduzione dell’efficacia è stata riscontrata nei soggetti che presentavano più patologie concomitanti.

Premettendo che, al momento della raccolta del campione, le varianti erano rare in Israele, questo studio ha permesso di dire che il vaccino Pfizer è mediamente efficace sulle varianti.

Bibliografia

Noa Dagan, M.D., Noam Barda, M.D., Eldad Kepten, Ph.D., Oren Miron, M.A., Shay Perchik, M.A., Mark A. Katz, M.D., Miguel A. Hernán, M.D., Marc Lipsitch, D.Phil., Ben Reis, Ph.D., and Ran D. Balicer, M.D. BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine in a Nationwide Mass Vaccination Setting. N Engl J Med 2021; 384: 1412-1423. PMID: 33626250. DOI: 10.1056/NEJMoa2101765

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