Categoria: Articoli di letteratura

In questo lavoro pubblicato sul numero del mese di marzo 2023 della rivista “Cancers”, gli autori si propongono di valutare la frequenza di reazioni avverse neuropsichiatriche, in pazienti affetti da GIST in terapia con inibitori della tirosin kinasi, basandosi sull’analisi dei dati provenienti dal database del sistema europeo di segnalazione spontanea delle reazioni avverse (ICSRs).

Le GIST sono delle rare neoplasie mesenchimali del tratto gastrointestinale, localizzate prevalentemente nello stomaco; rappresentano meno del 1% di tutti i tumori del tratto digestivo.

Nello studio sono state considerate tutte le reazioni avverse ai principi attivi: avapritinib, imatinib, regorafenib, ripretinib, sunitinib inserite nel ICSRs dal 01/06/2005 al 31/12/2021, classificate mediante il dizionario MEDRA.

Le più comuni reazioni avverse (inserite con frequenza decrescente) sono rappresentate da: reazione nel sito di iniezione (46,2%), metastasi (35,8%), reazioni gastrointestinali (25,8%), cutanee (14,7%), del sistema nervoso (13%), del sangue (12,2%), alterazioni metaboliche (11,7%). Le reazioni gastrointestinali, del sistema nervoso e i disordini metabolici sono più frequentemente secondarie a avapritinib, le reazioni cutanee a rogorafenib, le reazioni ematologiche a sunitinib e Imatinib.

Le reazioni neuropsichiatriche sono state il 17,8% del totale, riscontrate più frequentemente nella popolazione più giovane (52,7%) ad eccezione del Imatinib; il 72,6% sono state gravi; nella metà dei casi non si arrivò ad una guarigione; il 9,1% sono state fatali.

L’avapritinib è stato correlato con la maggiore probabilità della comparsa di reazioni avverse di natura psichiatrica e sul sistema nervoso (alterazioni a carico del nervo olfattivo; allucinazioni; ictus emorragici; alterazioni della coscienza); non si è potuta escludere la correlazione con preesistenti comorbidità psichiatriche o neurologiche e il concomitante uso di altri farmaci.

Lo studio conferma il ruolo delle segnalazioni spontanee nella valutazione delle reazioni avverse correlate all’utilizzo di TKI nei GIST. Di contro permangono le limitazioni intrinseche delle segnalazioni spontanee: underreporting dei casi, scarsa qualità delle informazioni.

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Bibliografia

Barbieri MA, Sorbara EE, Russo G, et al.; Neuropsychiatric Adverse Drug Reactions with Tyrosine Kinase Inhibitors in Gastrointestinal Stromal Tumors: An Analysis from the European Spontaneous Adverse Event Reporting System. Cancers (Basel). 2023 Mar 20;15(6):1851.

L’alopecia è stata associata a erenumab come riportato nel riassunto delle caratteristiche del prodotto, sulla base degli studi clinici, tuttavia, non sono stati descritti casi.

Metodi

Gli autori descrivono i casi di due pazienti che hanno riportato una perdita temporanea di capelli e riportano un’analisi del sistema di segnalazione degli eventi avversi della FDA (FAERS).

Risultati

Il primo paziente ha manifestato alopecia entro tre mesi dall’inizio di erenumab, che non è migliorata con l’uso continuativo o con il passaggio a fremanezumab. Il secondo paziente ha riportato alopecia entro due settimane dall’inizio di erenumab, che è continuata dopo il passaggio a galcanezumab; mesi dopo, si è verificata anche una perdita di capelli ricorrente entro un mese dall’inizio di fremanzeumab. Secondo FAERS (ultimo accesso 18 agosto 2022), l’alopecia è stata segnalata maggiormente con erenumab (1158), seguito da galcanezumab (554), fremanezumab (175), eptinezumab (23), rimegepant (26), ubrogepant (4) e atogepant (3).

Conclusioni

La maggior parte degli eventi è stata riportata nelle donne e non è grave. Il potenziale meccanismo dell’alopecia con farmaci che hanno come bersaglio il peptide correlato al gene della calcitonina o il suo recettore potrebbe includere interruzioni della circolazione microvascolare e altri meccanismi omeostatici.

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Bibliografia

Ruiz M, Cocores A, Tosti A, Goadsby PJ, Monteith TS. Alopecia as an emerging adverse event to CGRP monoclonal antibodies: Cases Series, evaluation of FAERS, and literature review. Cephalalgia. 2023 Feb;43(2):3331024221143538.

Daridorexant è un nuovo antagonista duale dei recettori dell’orexina (DORA) utilizzato nel trattamento del disturbo dell’insonnia. Questo farmaco, di recente introduzione, migliora la qualità del sonno senza compromettere il funzionamento diurno. In questo articolo si valuta la sua sicurezza ed efficacia nel trattamento dell’insonnia.

L’insonnia è un disturbo del sonno comune che colpisce circa il 30% delle persone nel mondo occidentale. Questa condizione è caratterizzata da sonno insoddisfacente in termini di qualità e quantità, influenzando spesso il risveglio mattutino e il funzionamento diurno dell’individuo, con senso di fatica, difficoltà cognitive e alterazioni dell’umore.

L’attuale standard of care consiste in misure non farmacologiche, in particolare le terapie cognitivo comportamentali. Tuttavia, molte persone con insonnia non prediligono queste terapie. Pertanto, vi è la necessità di alternative farmacologiche. Le opzioni farmacologiche includono benzodiazepine, farmaci Z, antidepressivi e agonisti della melatonina di cui è nota la bassa efficacia oltre che il possibile sviluppo di tolleranza e dipendenza.

Daridorexant può essere usato in combinazione con induttori moderati del CYP3A4 o inibitori della secrezione acida gastrica senza richiedere aggiustamenti della dose e il farmaco è stato ben tollerato.

In questo studio è stata eseguita una ricerca sistematica elettronica di database nel febbraio 2022 su PubMed, Scopus, Web of Science e Cochrane library. Sono stati ritenuti idonei per l’inclusione in questa revisione sistematica gli studi randomizzati controllati che hanno studiato la sicurezza e l’efficacia di daridorexant rispetto al placebo e che includevano individui con insonnia o controlli sani. Sette studi randomizzati controllati sono stati inclusi in questa revisione, con 2425 partecipanti arruolati.

Inoltre, sono stati estratti i dati degli eventi avversi sperimentati. Tra questi ultimi sono stati valutati sonnolenza, fatica, cefalea, vertigini, nausea e rinofaringite per dose di farmaco, partecipanti, partecipanti insonni e partecipanti sani.

Daridorexant risulta superiore al placebo nel migliorare la qualità del sonno e la sua efficacia rimane significativa anche dopo 1 mese.

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Albadrani MS, Albadrani MS, Fadlalmola HA, Elhusein AM, Abobaker RM, Merghani MM, Gomaa SM, Abdalla AM, Alhujaily M, Omair AA, Ali Abdalla AM, Masada HK, Veerabhadra Swamy DS, Al-Sayaghi KM. Safety and efficacy of daridorexant in the treatment of insomnia: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Int Clin Psychopharmacol. 2023 Jan 1;38(1):57-65. doi: 10.1097/YIC.0000000000000425. Epub 2022 Nov 30. PMID: 36473030.

Il beneficio dei test farmacogenetici prima di iniziare la terapia farmacologica è stato ben documentato per diverse combinazioni di singole coppie gene-farmaco. Tuttavia, l’utilità clinica di una strategia di genotipizzazione preventiva utilizzando un pannello farmacogenetico non è stata valutata in modo rigoroso.

Metodi

Abbiamo condotto uno studio di implementazione in aperto, multicentrico, controllato, randomizzato a grappolo e crossover di
un pannello farmacogenetico a 12 geni in 18 ospedali, nove centri di salute comunitaria e 28 farmacie comunali in sette Paesi europei (Austria, Grecia, Italia, Paesi Bassi, Slovenia, Spagna e Regno Unito). I pazienti di età pari o superiore a 18 anni
o più anziani hanno ricevuto la prima prescrizione di un farmaco clinicamente raccomandato dalle linee guida del Dutch Pharmacogenetics Working Group (cioè il farmaco indice) nell’ambito delle cure di routine.

I criteri di esclusione includevano precedenti test genetici per un gene rilevante per il farmaco indice, una durata prevista del trattamento inferiore a 7 giorni consecutivi e grave insufficienza renale o epatica. Tutti i pazienti hanno dato il consenso informato scritto prima di partecipare allo studio.

I partecipanti sono stati genotipizzati per 50 varianti germinali in 12 geni e quelli che presentavano una variante attivabile (cioè un risultato del test di interazione farmaco-gene per la quale il gruppo di lavoro olandese sulla farmacogenetica [DPWG] ha raccomandato una modifica del trattamento farmacologico standard) sono stati trattati secondo le raccomandazioni del DPWG. I pazienti del gruppo di controllo hanno ricevuto il trattamento standard.

Per preparare i medici al test farmacogenetico preventivo, le équipe locali sono state formate durante una visita di avvio del progetto ed è stato messo a disposizione del materiale educativo online. L’esito primario è stato il verificarsi di reazioni avverse clinicamente rilevanti nel periodo di follow-up di 12 settimane.

Le analisi sono state effettuate indipendentemente dell’aderenza del paziente alle linee guida del DPWG. L’analisi primaria è stata effettuata utilizzando un’analisi di gatekeeping, nella quale i risultati delle persone con un’interazione farmaco-gene perseguibile nel gruppo di studio rispetto al gruppo di controllo sono stati confrontati e solo se la differenza era statisticamente significativa è stata effettuata un’analisi che ha incluso tutti i pazienti dello studio.

Gli esiti sono stati confrontati tra il gruppo di studio e quello di controllo, sia per i pazienti con un risultato del test di interazione farmaco-gene (cioè un risultato per il quale il DPWG ha raccomandato una modifica del trattamento farmacologico standard) sia per tutti i pazienti che hanno ricevuto un trattamento standard) e per tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di farmaco indice. L’analisi di sicurezza ha incluso tutti i partecipanti che hanno ricevuto almeno una dose di un farmaco in studio. Questo studio è registrato su ClinicalTrials.gov, NCT03093818 ed è chiuso a nuovi partecipanti.

Risultati

Tra il 7 marzo 2017 e il 30 giugno 2020, 41.696 pazienti sono stati valutati per l’eleggibilità e 6944 (51.4% donne, 48.6% uomini; 97.7% di etnia europea, mediterranea o mediorientale) sono stati arruolati e assegnati a ricevere una terapia guidata dal genotipo (n=3342) o l’assistenza standard (n=3602). 99 pazienti (52 [1.6%] del gruppo di studio e 47 [1.3] del gruppo di cura. 99 pazienti (52 [1.6%] del gruppo di studio e 47 [1.3%] del gruppo di controllo) hanno ritirato il consenso dopo l’assegnazione al gruppo.
652 partecipanti (367 [11.0%] nel gruppo di studio e 285 [7.9%] nel gruppo di controllo) sono stati persi al follow-up.

Nei pazienti con un risultato di un test per il farmaco indice (n=1558), si è verificata una reazione avversa clinicamente rilevante in 152 (21.0%) dei 725 pazienti del gruppo di studio e 231 (27.7%) degli 833 pazienti del gruppo di controllo (odds ratio [OR] 0.70 [95% CI 0.54-0.91]; p=0.0075), mentre per tutti i pazienti, l’incidenza è stata di 628 (21.5%) su 2923 pazienti del gruppo di studio e di 934 (28.6%) su 3270 pazienti del gruppo di controllo (OR 0-70 [95% CI 0-61-0-79]; p <0-0001).

Interpretazione

Il trattamento guidato dal genotipo mediante un pannello farmacogenetico a 12 geni ha ridotto significativamente l’incidenza di reazioni avverse ai farmaci clinicamente rilevanti ed è risultato fattibile in diverse organizzazioni e contesti del sistema sanitario europeo. L’implementazione su larga scala potrebbe contribuire a rendere la terapia farmacologica sempre più sicura.

Bibliografia

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A 12-gene pharmacogenetic panel to prevent adverse drug reactions: an open-label, multicentre, controlled, cluster-randomised crossover implementation studySwen, Jesse JBuunk, Annemarie et al.The Lancet, Volume 401, Issue 10374, 347 – 356

Introduzione
Le lesioni epatiche indotte da farmaci sono un problema sanitario significativo, ma l’incidenza basata sull’esposizione non è ancora stata caratterizzata.

Obiettivo
L’obiettivo è stato quello di valutare la frequenza, i fenotipi e gli esiti delle lesioni epatiche acute associate all’amoxicillina/clavulanato utilizzando un ampio sistema di cartelle cliniche elettroniche.

Metodi
Utilizzando il sistema di cartelle cliniche elettroniche della Veterans Health Administration, abbiamo sviluppato una struttura per identificare le lesioni epatiche acute inspiegabili, definite dall’innalzamento dell’alanina aminotransferasi e/o della fosfatasi alcalina, temporalmente collegate alle registrazioni delle prescrizioni di amoxicillina/clavulanato, uno dei principali responsabili delle lesioni epatiche indotte da farmaci clinicamente significativi, escludendo altre cause concorrenti. Per l’analisi, la popolazione è stata suddivisa in base alle condizioni epatiche preesistenti e allo stato di ricovero al momento dell’esposizione.

Risultati
Tra 1.445.171 prime esposizioni ad amoxicillina/clavulanato in individui unici [92% uomini; età media (deviazione standard): 59 (15) anni], sono state identificate 6476 (incidenza: 0,448%) lesioni epatiche acute. Di queste, 4427 (65%) avevano cause alternative, per un totale di 2249 (incidenza: 0,156%) lesioni epatiche acute non spiegate. L’incidenza di lesioni epatiche acute inspiegabili era più bassa nei pazienti ambulatoriali senza malattie epatiche sottostanti (0,067%) e più alta nei pazienti ricoverati con condizioni epatiche preesistenti (0,719%). L’età avanzata, il sesso maschile e i nativi americani o dell’Alaska (rispetto ai bianchi) erano associati a una maggiore incidenza di lesioni epatiche acute non spiegate. Le lesioni colestatiche hanno interessato il 74% dei pazienti, con una frequenza più elevata in caso di età avanzata, esposizione al ricovero e condizioni epatiche preesistenti. Le lesioni epatocellulari con innalzamento della bilirubina hanno interessato lo 0,003%, con un rischio maggiore all’età >45 anni. Durante un follow-up di 12 mesi, i pazienti con lesioni epatiche acute inspiegabili presentavano un rischio di mortalità globale aggiustato più elevato rispetto a quelli senza lesioni epatiche acute evidenti.

Conclusioni
Questo schema identifica le lesioni epatiche acute inspiegabili in seguito all’esposizione a farmaci in ampi set di dati di cartelle cliniche elettroniche. Dopo la convalida in altri sistemi, questo quadro può aiutare a dedurre il danno epatico indotto da farmaci nella popolazione generale di pazienti e a prendere decisioni normative per promuovere la sicurezza dei farmaci e la salute pubblica.

Gli autori hanno sviluppato un quadro temporale per valutare le lesioni epatiche acute associate ai farmaci in un sistema EHR di grandi dimensioni, per fornire una visione ampia e basata sulla popolazione degli eventi epatici associati ai farmaci.
Con un approccio basato sull’esposizione, l’incidenza di lesioni epatiche acute associate ad amoxicillina/clavulanato (AMOX/CLAV) è stata stimata allo 0,156%, con potenziali fattori di rischio rappresentati da età avanzata, sesso maschile, razza indiana americana o nativa dell’Alaska, ospedalizzazione e condizioni epatiche preesistenti.
I pazienti con lesioni epatiche acute associate ad AMOX/CLAV presentavano un rischio di mortalità globale aggiustato più elevato rispetto a quelli senza lesioni epatiche acute evidenti durante un follow-up di 12 mesi, il che implica un impatto negativo più ampio sulla salute.

Bibliografia

Suzuki, A., Tillmann, H., Williams, J. et al. Assessment of the Frequency, Phenotypes, and Outcomes of Acute Liver Injury Associated with Amoxicillin/Clavulanate in 1.4 Million Patients in the Veterans Health Administration. Drug Saf (2022). 

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Introduzione
Al momento dell’approvazione di dapagliflozin in Europa (2012) per il trattamento di pazienti con diabete mellito di tipo 2, le preoccupazioni relative al danno epatico acuto e alle gravi complicanze dell’infezione del tratto urinario (sUTI) hanno portato a due studi di sicurezza post-autorizzazione (PAS) su questi esiti per monitorare la sicurezza di dapagliflozin nell’uso reale.

Obiettivo
Indagare l’incidenza di ospedalizzazione per lesioni epatiche acute (hALI) o sUTI (pielonefrite o urosepsi) tra i pazienti che iniziano il trattamento con dapagliflozin rispetto ad altri farmaci ipoglicemizzanti (GLD).

Metodi
Questi due studi di coorte non interventistici hanno identificato i pazienti che hanno iniziato l’assunzione di dapagliflozin e dei DPG di confronto nel periodo novembre 2012-febbraio 2019, utilizzando i dati di tre fonti di dati longitudinali basate sulla popolazione: Clinical Practice Research Datalink (Regno Unito), HealthCore Integrated Research Database (USA) e il database Medicare (USA). Gli esiti (hALI e sUTI) sono stati identificati con algoritmi elettronici. I tassi di incidenza sono stati stimati per gruppo di esposizione. I rapporti di incidenza (IRR) sono stati calcolati confrontando dapagliflozin con le DGA di confronto, utilizzando il trimming del punteggio di propensione e la stratificazione per affrontare il confondimento. Le analisi di sUTI sono state condotte separatamente per sesso.

Risultati
In tutte le fonti di dati, i tassi di incidenza di hALI e sUTI sono stati generalmente più bassi negli iniziatori di dapagliflozin rispetto agli iniziatori di DGA di confronto. L’IRR aggiustato (intervallo di confidenza al 95%) in pool tra le fonti di dati per hALI è stato di 0,85 (0,59-1,24) e per sUTI è stato di 0,76 (0,60-0,96) nelle donne e di 0,74 (0,56-1,00) nei maschi. I risultati delle analisi di sensibilità sono stati ampiamente coerenti con le analisi primarie.

Conclusioni
Questi studi sul mondo reale non suggeriscono un aumento del rischio di hALI o sUTI, e suggeriscono una potenziale diminuzione del rischio di sUTI con l’esposizione a dapagliflozin rispetto ad altre DLG.
I risultati di questi due studi di sicurezza post-autorizzazione di dapagliflozin, volti a valutare il rischio di ospedalizzazione per lesioni epatiche acute (hALI) e il rischio di gravi complicanze da infezione delle vie urinarie (sUTI), tra cui pielonefrite e urosepsi, non hanno suggerito un aumento del rischio di hALI e sUTI nei pazienti che iniziano il trattamento con dapagliflozin rispetto a quelli che iniziano il trattamento con farmaci ipoglicemizzanti di confronto.
Questi risultati hanno contribuito all’eliminazione delle lesioni epatiche e delle infezioni del tratto urinario come rischi importanti identificati nel piano di gestione del rischio di dapagliflozin in Europa.

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Bibliografia.

Danysh, H.E., Johannes, C.B., Beachler, D.C. et al. Post-Authorization Safety Studies of Acute Liver Injury and Severe Complications of Urinary Tract Infection in Patients with Type 2 Diabetes Exposed to Dapagliflozin in a Real-World Setting. Drug Saf (2022).