Applicazione dell’Intelligenza Artificiale e del Machine Learning nella rilevazione precoce delle reazioni avverse ai farmaci e della tossicità indotta dai farmaci.

Le reazioni avverse ai farmaci (ADR) e la tossicità indotta dai farmaci rappresentano le principali sfide nella scoperta dei farmaci, poiché minacciano la sicurezza dei pazienti e aumentano drasticamente le spese sanitarie.

La rilevazione precoce delle ADR e della tossicità indotta dai farmaci è un indicatore essenziale del profilo di sicurezza di un farmaco. L’introduzione degli approcci di intelligenza artificiale (AI) e machine learning (ML) ha portato a un cambiamento di paradigma nel campo dell’ADR precoce e del rilevamento della tossicità. L’applicazione di questi moderni metodi computazionali, infatti, consente la previsione rapida, approfondita e precisa delle probabili ADR e della tossicità anche prima della sintesi del farmaco e degli studi preclinici e clinici, con il risultato di farmaci più efficienti e sicuri con minori possibilità di ritiro del farmaco. Vi riportiamo una revisione che esamina in maniera approfondita il ruolo dell’intelligenza artificiale e del machine learning nella rilevazione precoce di ADR e tossicità, incorporando un’ampia gamma di metodologie che vanno dal data mining al deep learning, seguite da un elenco di importanti database, algoritmi di modellazione e software che potrebbe essere utilizzati per modellare e prevedere una serie di ADR e tossicità.

Questa revisione fornisce anche un riferimento completo a ciò che è stato eseguito e a ciò che potrebbe essere realizzato nel campo dell’identificazione precoce basata su AI e ML delle ADR e della tossicità indotta dai farmaci. Facendo luce sulle capacità di queste tecnologie, si evidenzia il loro enorme potenziale per rivoluzionare la scoperta dei farmaci e migliorare la sicurezza dei pazienti.

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Il PRAC raccomanda la sospensione dei medicinali contenenti idrossiprogesterone caproato dal mercato europeo

Il comitato di sicurezza dell’EMA, PRAC, ha raccomandato la sospensione dell’autorizzazione all’immissione in commercio dei prodotti medicinali contenenti 17-idrossiprogesterone caproato (17-OHPC) nell’Unione Europea (EU). Una revisione condotta dal PRAC ha concluso che c’è un possibile ma non confermato rischio di cancro nelle persone esposte in utero al 17-OHPC. Inoltre, la revisione ha preso in considerazione nuovi studi che hanno mostrato che il 17-OHPC non è efficace nel prevenire il parto prematuro; ci sono anche dati limitati sulla sua efficacia negli altri usi autorizzati.

In alcuni paesi europei, i medicinali a base di 17-OHPC sono autorizzati in forma di iniezioni per prevenire l’aborto o il parto prematuro nelle donne in gravidanza. Sono, inoltre, autorizzati per il trattamento di vari disturbi ginecologici e della fertilità, compresi i disturbi causati dalla carenza di un ormone chiamato progesterone.

Il PRAC ha esaminato i risultati di un ampio studio di popolazione, che ha valutato il rischio di cancro nelle persone che erano state esposte al 17-OHPC nel grembo materno, per un periodo di circa 50 anni dalla nascita . I dati di questo studio suggeriscono che queste persone potrebbero avere un rischio maggiore di cancro rispetto a coloro che non sono stati esposti a questi medicinali. Tuttavia, il PRAC ha osservato che nello studio era presente un numero basso di casi di cancro e che lo studio presentava alcune limitazioni, come per esempio informazioni limitate sui fattori di rischio per il cancro. Il Comitato ha pertanto concluso che il rischio di cancro nelle persone esposte al 17-OHPC nell’utero è possibile, ma non può essere confermato a causa di incertezze.

Nella sua revisione, il PRAC ha considerato anche i dati sull’efficacia dei medicinali contenenti 17-OHPC nei loro usi autorizzati, compresi i risultati di uno studio  che esaminava l’efficacia nella prevenzione del parto prematuro. Lo studio, che ha coinvolto oltre 1.700 donne incinte con una storia di parto pretermine, ha rilevato che il 17-OHPC non è più efficace del placebo (un trattamento fittizio) nel prevenire parti prematuri ricorrenti o complicazioni mediche nei neonati dovute alla prematurità. Il Comitato ha inoltre esaminato due meta-analisi (analisi combinate di più studi) pubblicate , , che hanno confermato che il 17-OHPC non è efficace nel prevenire il parto pretermine. Per gli altri usi autorizzati del 17-OHPC, il PRAC ha concluso che esistono prove limitate di efficacia. Durante la revisione è stato richiesto anche il contributo di esperti in ostetricia, ginecologia e trattamenti della fertilità, nonché dei rappresentanti dei pazienti.

Tenendo presente i dubbi relativi al possibile rischio di cancro nelle persone esposte in utero al 17-OHPC, insieme ai dati sull’efficacia del 17-OHPC nei suoi usi autorizzati, il PRAC ha ritenuto che i benefici del 17-OHPC non superano i rischi in nessuno degli usi autorizzati. Il Comitato raccomanda pertanto la sospensione delle autorizzazioni all’immissione in commercio per questi medicinali. Sono disponibili opzioni di trattamento alternative.

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Montelukast e incubi: caratterizzazione attraverso i dati di VigiBase

Il montelukast è un farmaco indicato per l’uso nell’asma. I disturbi psichiatrici, compresi gli incubi, non sono stati descritti negli studi clinici, ma negli ultimi anni sono stati inclusi nelle informazioni sul prodotto in quanto segnalati dopo la commercializzazione. Le precedenti descrizioni nella letteratura scientifica si basavano su un numero limitato di segnalazioni o mancavano di informazioni dettagliate sui casi.

L’obiettivo di questo studio è quello di caratterizzare ulteriormente le reazioni avverse post-marketing per gli incubi, sospettate di essere indotte dal montelukast, per facilitare un uso più sicuro del farmaco fornendo ulteriori informazioni ai pazienti e agli operatori sanitari.

Abbiamo rivisto clinicamente le segnalazioni di incubi con montelukast presenti in VigiBase, il database globale dell’Organizzazione Mondiale della Sanità sulle sospette reazioni avverse ai medicinali, sviluppato e gestito dall’Osservatorio di Uppsala, fino al 3 maggio 2020.

In VigiBase sono state raccolte 1118 segnalazioni di incubi con montelukast, che hanno fornito preziose descrizioni degli incubi e informazioni sull’impatto sulla vita quotidiana, con molti casi che descrivono un impatto grave degli incubi.

La natura e la potenziale gravità di queste reazioni avverse ai farmaci, descritte in questi rapporti, rappresentano una conoscenza importante per i pazienti e gli operatori sanitari che potrebbe contribuire a ridurre i danni indotti dai farmaci. Questo studio evidenzia il valore delle segnalazioni post-marketing per un’ulteriore caratterizzazione delle reazioni avverse note ai farmaci. Il rapporto rischio/beneficio deve essere costantemente monitorato durante l’assunzione di montelukast.

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Medicinali contenenti risperidone in soluzione orale e casi di sovradosaggio accidentale a seguito di errori di somministrazione

L’Agenzia Italiana del Farmaco, a seguito della segnalazione di casi di sovradosaggio accidentale dovuti ad errori di somministrazione di medicinali contenenti risperidone in soluzione orale in bambini e adolescenti, richiama l’attenzione sull’importanza di somministrare la dose corretta.

Il sovradosaggio può portare a gravi eventi avversi a carico soprattutto del SNC, a livello cardiovascolare e gastrointestinale, come sonnolenza, sedazione, tachicardia, ipotensione, sintomi extrapiramidali, vomito, prolungamento dell’intervallo QT e convulsioni.

Si raccomanda ai medici prescrittori e ai farmacisti di istruire attentamente i genitori e/o chi si prende cura dei pazienti su come misurare l’esatta dose da somministrare e di accertarsi della corretta comprensione da parte di questi ultimi.

In caso di qualunque dubbio sull’uso del medicinale, i genitori, e/o chi si prende cura del paziente, devono consultare il proprio medico o farmacista.

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Indicazioni e sicurezza dei nuovi trattamenti per le IBD nel paziente anziano.

Il trattamento della malattia infiammatoria intestinale (IBD) negli anziani richiede un’attenzione particolare all’efficacia del trattamento, tenendo conto della sicurezza dei farmaci, di altre comorbidità mediche e del rischio per i pazienti di eventi avversi correlati al trattamento. In questo articolo abbiamo esaminato le indicazioni e la sicurezza delle nuove terapie per le IBD nei pazienti anziani, oltre agli agenti anti-TNF, alle tiopurine e ai corticosteroidi.

Vedolizumab, ustekinumab e risankizumab presentano profili di effetti collaterali favorevoli per quanto riguarda le infezioni e la malignità. Ozanimod ha un profilo di effetti collaterali favorevole per quanto riguarda le infezioni e le neoplasie, ma gli eventi cardiaci e l’edema maculare sono rischi potenziali. Tofacitinib e upadacitinib sono associati a un aumento del rischio di infezioni gravi, herpes zoster, malignità e hanno un potenziale aumento del rischio di eventi cardiaci e trombosi. Dal punto di vista del profilo di sicurezza, vedolizumab, ustekinumab e risankizumab dovrebbero essere considerati opzioni terapeutiche di prima linea per le IBD da moderate a gravi negli anziani. Per ozanimod, tofacitinib e upadacitinib sono indicate discussioni sul rapporto rischio/beneficio.

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Estratto degli highlights della riunione del PRAC del 8-11 aprile 2024

Agonisti del recettore del GLP-1: le evidenze a disposizione non supportano la correlazione con pensieri e comportamenti suicidari e di autolesionismo

Dopo aver esaminato le evidenze disponibili derivanti da studi non clinici, sperimentazioni cliniche, dati di sorveglianza post-marketing e dagli studi disponibili, il PRAC ha concluso che le evidenze a disposizione non supportano l’associazione causale tra gli agonisti del recettore del peptide-1 simile al glucagone (GLP-1) – dulaglutide, exenatide, liraglutide, lixisenatide e semaglutide – con pensieri e comportamenti suicidari e di autolesionismo.

I titolari delle autorizzazioni all’immissione in commercio di tali medicinali continueranno a monitorare attentamente questi eventi in futuro.

Nuove informazioni di sicurezza per gli operatori sanitari: parere al CHMP sulle nuove compresse di Rybelsus (semaglutide orale)

Il PRAC ha concordato il contenuto di una Nota Informativa Importante, che ha lo scopo di informare gli operatori sanitari sulle differenze tra le formulazioni attuali del medicinale Rybelsus (semaglutide orale, indicato nel diabete mellito di tipo 2) e le nuove formulazioni per le quali l’azienda titolare dell’AIC ha richiesto l’autorizzazione, al fine di prevenire il rischio di errori terapeutici.

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Nota Informativa Importante sui Retinoidi orali (acitretina, alitretinoina e isotretinoina)

I retinoidi orali sono altamente teratogeni. L’uso dei retinoidi orali è pertanto controindicato  in gravidanza e nelle donne potenzialmente fertili, a meno che non siano soddisfatte tutte le condizioni del Programma di Prevenzione della Gravidanza. (Pregnancy Prevention Programme, PPP).

Studi recenti condotti in diversi Paesi europei hanno rilevato un basso livello di aderenza alle misure del PPP e continuano a verificarsi gravidanze in donne esposte ai retinoidi orali.

Gli Operatori Sanitari devono tenere presente che:

  • una donna è potenzialmente fertile se si verifica una delle seguenti condizioni:
    • È una donna sessualmente matura che:
      • non ha avuto un’isterectomia o ooforectomia bilaterale
      • non è in post-menopausa naturale da un minimo di 24 mesi consecutivi (vale a dire, ha avuto mestruazioni in qualunque momento nell’arco degli ultimi 24 mesi consecutivi).
  • Le donne in età fertile devono sottoporsi a test di gravidanza sotto controllo medico appena prima dell’inizio del trattamento, idealmente una volta al mese durante il trattamento e 1 mese dopo l’interruzione del trattamento con isotretinoina e alitretinoina. Per acitretina, dopo l’interruzione del trattamento, è necessario effettuare periodicamente un test di gravidanza sotto controllo medico con intervalli di 1-3 mesi per 3 anni.
  • Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace, senza interruzione, per almeno 1 mese prima di iniziare la terapia, durante l’intero trattamento e per 1 mese dopo l’interruzione del trattamento con isotretinoina e alitretinoina e per 3 anni dopo l’interruzione del trattamento con acitretina.
  • Queste raccomandazioni devono essere applicate a tutte le donne in età fertile, anche alle pazienti sessualmente inattive (a meno che, seguendo i criteri  riportati nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto e nei materiali educazionali approvati da AIFA il 07/08/2018 e pubblicati sul Portale istituzionale di AIFA, il medico prescrittore ritenga che vi siano ragioni convincenti per affermare che non vi è alcun rischio di gravidanza) e a quelle con amenorrea.
  • Le donne che iniziano una gravidanza devono interrompere immediatamente l’assunzione di acitretina, alitretinoina o isotretinoina e consultare urgentemente un medico. 

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Estratto degli highlights della riunione del PRAC del 4-7 marzo 2024

Il PRAC non trova alcun collegamento tra sanguinamento postmenopausale e vaccini mRNA COVID-19

Il comitato per la sicurezza dell’EMA (PRAC) ha concluso che non vi sono prove sufficienti per stabilire un’associazione causale tra i vaccini COVID-19 Comirnaty e Spikevax e i casi di sanguinamento postmenopausale.
Il sanguinamento postmenopausale è comunemente definito come sanguinamento vaginale che si verifica 1 anno o più dopo l’ultimo periodo mestruale. Il sanguinamento postmenopausale è sempre considerato anormale e può essere un sintomo di condizioni mediche gravi.
Recentemente, dalla letteratura medica e dai dati post-autorizzativi sono emerse nuove informazioni che hanno spinto a indagare sul sanguinamento postmenopausale con i due vaccini.
Il PRAC ha valutato tutti i dati disponibili, compresi i risultati della letteratura e le segnalazioni spontanee post-marketing di sospette reazioni avverse.
Dopo un attento esame, il PRAC ha ritenuto che i dati disponibili non supportano un’associazione causale e non è giustificato un aggiornamento delle informazioni sul prodotto per nessuno dei vaccini.
Il comitato continuerà a monitorare questo problema sia per Comirnaty che per Spikevax attraverso le pratiche stabilite di monitoraggio della sicurezza.

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Nota Informativa Importante su medicinali contenenti valproato

Uno studio osservazionale retrospettivo condotto in 3 paesi del Nord Europa suggerisce un aumento del rischio di disturbi del neurosviluppo (NDD, neuro developmental disorders) nei bambini (da 0 a 11 anni) nati da uomini trattati con valproato in monoterapia nei 3 mesi precedenti il concepimento rispetto a quelli nati da uomini trattati con lamotrigina o levetiracetam in monoterapia.

A causa dei limiti dello studio, questo rischio risulta essere possibile, ma non confermato.

Si raccomanda che nei pazienti di sesso maschile il trattamento con valproato venga avviato e supervisionato da uno specialista esperto nel trattamento dell’epilessia o del disturbo bipolare.

I prescrittori devono informare i pazienti di sesso maschile del rischio potenziale e discutere con loro la necessità di prendere in considerazione una contraccezione efficace, anche per la partner femminile, nel periodo d’uso di valproato e per i 3 mesi successivi all’interruzione del trattamento.

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Nota Informativa Importante sui medicinali contenenti pseudoefedrina

Sono stati segnalati alcuni casi di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) e di sindrome da vasocostrizione cerebrale reversibile (RCVS) con l’uso di medicinali contenenti pseudoefedrina.

Tali medicinali sono controindicati nei pazienti con ipertensione grave o non controllata, o con malattia renale o insufficienza renale acuta o cronica, poiché queste condizioni aumentano i rischi di PRES o RCVS. I sintomi della PRES e della RCVS comprendono mal di testa improvviso e intenso o mal di testa a rombo di tuono, nausea, vomito, confusione, convulsioni e/o disturbi visivi.

I pazienti devono essere informati sulla necessità di interrompere immediatamente l’uso di questi medicinali e di cercare assistenza medica se sviluppano segni o sintomi di PRES o RCVS.

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