Case report: epatotossicità e nefrotossicità indotte dal metotrexato in un paziente pediatrico: qual è il ruolo della medicina di precisione nel 2023?

Il metotrexato è un agente immunosoppressore e chemioterapico utilizzato nel trattamento di una serie di patologie autoimmuni e tumori. I suoi principali effetti avversi gravi, la soppressione del midollo osseo e le complicazioni gastrointestinali, derivano dal suo effetto antimetabolita. Tuttavia, l’epatotossicità e la nefrotossicità sono due effetti avversi del metotrexato ampiamente descritti. L’epatotossicità è stata studiata principalmente nel contesto cronico a basse dosi, dove i pazienti sono a rischio di fibrosi/cirrosi. Gli studi sull’epatotossicità acuta del metotrexato ad alte dosi, ad esempio durante la chemioterapia, sono scarsi.

Presentiamo il caso di un paziente di 14 anni che ha ricevuto metotrexato ad alte dosi e successivamente ha sviluppato un’insufficienza epatica acuta fulminante e un danno renale acuto. La genotipizzazione di MTHFR (gene della metilene tetraidrofolato reduttasi), ABCB1 (codici per la P-glicoproteina, trasporto intestinale ed escrezione biliare), ABCG2 (codici per BCRP, trasportatore intestinale ed escrezione renale) e SLCO1B1 (codici per OATP1B1, trasportatore epatico) ha identificato varianti in tutti i geni analizzati che prevedevano una ridotta velocità di eliminazione del metotrexato e quindi potrebbero aver contribuito alla situazione clinica del paziente. La medicina di precisione che prevede test farmacogenomici potrebbe potenzialmente evitare questi effetti avversi dei farmaci.

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Reazioni avverse agli oppioidi: Uno studio in un database nazionale di Farmacovigilanza

Gli oppioidi sono comunemente utilizzati come analgesici; tuttavia, come ogni farmaco, possono produrre reazioni avverse ai farmaci (ADR), quali nausea, costipazione, dipendenza e depressione respiratoria, che si traducono in eventi dannosi e fatali. Pertanto, è essenziale monitorare la sicurezza di questi farmaci nella pratica clinica.

Questo studio si propone di caratterizzare il profilo di sicurezza degli oppioidi conducendo uno studio descrittivo basato su un sistema di segnalazione spontanea (SRS) delle ADR nei Paesi Bassi, concentrandosi su abuso, uso improprio, errori terapeutici e differenze tra i sessi.

Sono state analizzate le segnalazioni inviate al Centro di Farmacovigilanza olandese Lareb da gennaio 2003 a dicembre 2021 che contenevano un farmaco oppioide come farmaco sospetto/interagente. I rapporti di probabilità di segnalazione (ROR) per le combinazioni farmaco-ADR sono stati calcolati, analizzati e corretti per sesso e utilizzo dei farmaci (spesa) per la popolazione olandese.

Sono state analizzate 8769 segnalazioni. Il tramadolo è stato l’oppioide con il maggior numero di segnalazioni nel periodo (n = 2746), mentre l’ossicodone o il tramadolo hanno registrato il maggior numero di segnalazioni per anno nel periodo di studio. Le ADR da uso di oppioidi più frequenti sono state la nausea, seguita da vertigini e vomito, indipendentemente dal sesso, e tutte sono insorte più spesso nelle donne.

Il vomito associato al tramadolo (ROR femmine/maschi = 2,17) era significativamente maggiore nelle donne. La buprenorfina è stata responsabile della maggior parte delle ADR quando è stata corretta per la spesa, con ROR elevati osservati con l’ipersensibilità del sito di applicazione, reazione nel sito di applicazione e rash nel sito di applicazione. Il fentanil ha dato origine alla maggior parte delle segnalazioni di ADR relative ad abuso, uso improprio ed errori di medicazione.

I pazienti trattati con oppioidi hanno manifestato varie ADR, soprattutto nausea, vertigini e vomito. Per questo gruppo di farmaci, non sono state riscontrate differenze significative tra i sessi, ad eccezione del vomito associato al tramadolo. In generale, le ADR correlate agli oppioidi hanno presentato ROR più elevati rispetto ad altri farmaci. Si è registrata una maggiore sproporzione per le ADR relative ad abuso, uso improprio ed errori di terapia per gli oppioidi rispetto agli altri farmaci nell’SRS olandese.

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AIFA pubblica l’elenco dei farmaci innovativi

L’aggiornamento include i seguenti farmaci a cui è stato riconosciuto il requisito d’innovatività terapeutica piena:

  • XENPOZYME (olipudase alfa): indicato per il trattamento delle manifestazioni non neurologiche del deficit da sfingomielinasi acida (ASMD) di tipo A/B o B in pazienti pediatrici ed adulti.
  • YESCARTA (axicabtagene ciloleucel): indicato per il trattamento di pazienti adulti con Linfoma Diffuso a Grandi Cellule B e Linfoma a Cellule B ad Alto Grado (high-grade B cell lymphoma, HGBL) refrattario alla chemioimmunoterapia di prima linea o recidivante entro 12 mesi dal completamento della chemioimmunoterapia di prima linea.

L’elenco rappresenta i prodotti innovativi che devono essere resi immediatamente disponibili agli assistiti, anche senza il formale inserimento nei prontuari terapeutici ospedalieri regionali. Il riferimento all’inserimento in elenco è pubblicato in Gazzetta Ufficiale per ogni singola specialità in relazione all’indicazione in regime di rimborso SSN. Tale elenco include anche il dettaglio dei prodotti che hanno accesso al fondo farmaci innovativi oncologici e non oncologici (art. 1, commi 402, 403 e 404, della legge 11 dicembre 2016, n. 232 e ss.mm.ii).

Sono anche pubblicati i seguenti report relativi ai medicinali che hanno ottenuto esito negativo nella valutazione ai fini dell’innovatività:

  • YESCARTA (axicabtagene ciloleucel): indicato per il trattamento di pazienti adulti con linfoma follicolare (LF) refrattario o recidivante dopo tre o più linee di terapia sistemica.

Consulta qui l’elenco completo aggiornato a Novembre 2023.

Migliorare la sicurezza dei farmaci nell’Unione Europea: Dai segnali all’azione

La farmacovigilanza e la minimizzazione dei rischi devono essere pianificate durante lo sviluppo del farmaco e costituiscono una parte fondamentale della decisione dell’autorità di regolamentazione in merito all’autorizzazione di un medicinale. I sistemi di farmacovigilanza devono garantire un monitoraggio proattivo di tutti i farmaci autorizzati durante il loro ciclo di vita nell’uso clinico. L’individuazione e la gestione dei segnali sono attività fondamentali della farmacovigilanza, che forniscono rapidamente nuove informazioni sulla sicurezza dei farmaci nell’uso reale, contribuendo a colmare le lacune di conoscenza.

I primi 6 anni del sistema di gestione dei segnali dell’Unione Europea (UE) hanno portato a 453 raccomandazioni emesse dal Comitato di valutazione dei rischi per la farmacovigilanza (PRAC), di cui oltre la metà riguardava modifiche all’etichettatura dei farmaci. La rete di farmacovigilanza dell’UE ha dimostrato la sua capacità di individuare e valutare nuovi segnali di sicurezza dei farmaci. Questo ha portato a nuove avvertenze per guidare l’uso sicuro ed efficace dei farmaci in Europa.

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Il ruolo dei database sanitari europei per la valutazione dell’efficacia e della sicurezza dei farmaci post-marketing: a che punto è l’Italia?

Sono stati compiuti enormi progressi a livello globale nell’uso delle evidenze, che derivano dalle informazioni cliniche dei pazienti al momento in cui accedono alle cure mediche di routine. Il valore dei dati real world è complementare a quello dei dati provenienti da studi randomizzati controllati: si tratta di informazioni meno dettagliate sull’efficacia dei farmaci ma include periodi di osservazione più lunghi e popolazioni di studio più ampie ed eterogenee, che riflettono maggiormente la pratica clinica in quanto sono inclusi individui che normalmente non verrebbero reclutati negli studi.

I dati real world possono essere raccolti in vari tipi di fonti elettroniche, come cartelle cliniche elettroniche, database di richieste di risarcimento e registri di farmaci o patologie. Queste fonti di dati variano da paese a paese, a seconda delle strutture del sistema sanitario nazionale e delle politiche nazionali.

In Italia, negli ultimi due decenni, un numero crescente di database sanitari è stato utilizzato per valutare l’utilizzo e la sicurezza dei farmaci post-marketing. Vi riportiamo un articolo che descrive le fonti italiane disponibili di dati real world e il loro contributo alla generazione di evidenze post-marketing sull’uso e sulla sicurezza dei farmaci. Questo lavoro discute anche i punti di forza e i limiti dei database sanitari italiani più comunemente utilizzati nell’affrontare vari quesiti di ricerca riguardanti l’utilizzo dei farmaci, gli studi comparativi sull’efficacia e sulla sicurezza, nonché la valutazione delle tecnologie sanitarie e altre aree.

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Casi di emofilia A acquisita a seguito dei vaccini COVID-19: segnale di sicurezza convincente o possibile errore di segnalazione?

Recentemente sono stati pubblicati diversi casi clinici di emofilia A acquisita (AHA) a seguito dei vaccini COVID-19. È stato inoltre suggerito un possibile aumento dell’incidenza di AHA durante la campagna di vaccinazione contro il COVID-19.

Per questo motivo è stato condotto uno studio ecologico, finalizzato alla valutazione preliminare dell’associazione tra AHA e vaccinazione COVID-19, utilizzando la fonte dei dati amministrativi basati sulla popolazione della Toscana. Per ogni anno tra il 2017 e il 2021,sono stati inclusi i pazienti di età pari o superiore a 5 anni e attivi nel database dal 1° gennaio.

Nel 2021, l’incidenza standardizzata di entrambi i possibili casi AHA (5,6/milione di soggetti/anno; IC 95% = 3,4–8,7) e dei pazienti testati AHA (60,7/1.000 soggetti/anno; IC 95% = 60,4–60,9) ha mostrato il valore più basso stime puntuali, anche se solo quest’ultima risultava statisticamente diversa rispetto agli anni solari precedenti. Il tasso standardizzato di possibili casi AHA per pazienti testati AHA è stato di 9,2/100.000 (IC 95% = 5,6-14,3) nel 2021 e 12,5/100.000 (IC 95% = 8,2-18,1) nel periodo 2017-2019.

Questi risultati preliminari non hanno supportato l’ipotesi di una maggiore incidenza di casi AHA durante la campagna di vaccinazione COVID-19. Tuttavia, nel 2021, le restrizioni all’accesso all’assistenza sanitaria potrebbero aver contribuito alla bassa incidenza di AHA e di test di laboratorio osservati. Pertanto, sono giustificati studi multi-database su larga scala.

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I dati del Rapporto OsMed 2022 in modalità interattiva su consumo e spesa dei farmaci in Italia.

Tabelle e grafici con dati complessivi e per regione aggiornati all’ultima pubblicazione OsMed potranno essere selezionati in base alle chiavi di ricerca inserite, con la possibilità di visualizzare il confronto regionale e gli scostamenti dalla media nazionale.

Sarà sempre possibile inoltre navigare con la stessa modalità tabelle e grafici relativi ai report degli anni precedenti, cliccando sui dati di interesse sotto la sezione “OsMed Interattivo” che riportano le diverse tipologie di dati (acquisti delle strutture sanitarie pubbliche, spesa lorda pro capite e consumi per ATC e per categoria terapeutica).

La navigazione interattiva consente di filtrare la ricerca per classi di farmaci e per modalità di dispensazione (assistenza convenzionata o acquisti da parte delle strutture del Servizio Sanitario Nazionale) e di estrarre e stampare i risultati ottenuti.

Leggi qui i Dati Rapporto 2022.

Iniziative AIFA per la Settimana mondiale sull’uso consapevole degli antibiotici

Il messaggio della campagna è “Usa gli antibiotici in modo consapevole e sempre secondo le prescrizioni del tuo medico. Se prendi antibiotici in modo scorretto metti a rischio la tua salute e contribuisci allo sviluppo di batteri resistenti alle cure”.

L’iniziativa – che si avvale della partecipazione di Francesca Fagnani, come testimonial – è stata presentata nel corso di un evento al Ministero della Salute, presso la sede di Lungotevere Ripa, con l’intervento del Ministro della Salute, Orazio Schillaci.

L’incontro – cui hanno preso parte per AIFA il Presidente del CdA Giorgio Palù e il Sostituto del Direttore Generale Anna Rosa Marra – è stata un’occasione per fare il punto sulla situazione in Italia e sulle azioni previste dal Piano Nazionale di contrasto all’AMR (PNCAR 2022-2025).

Accogliendo l’invito dell’OMS, per la Settimana mondiale la sede AIFA di via del Tritone 181 si illuminerà di blu e sulla facciata sarà proiettato il messaggio della Campagna.

Campagna sull’uso consapevole degli antibiotici

Farmaci antibiotici

Per rivedere la presentazione

ThinkCascades: uno strumento per identificare le cascate prescrittive clinicamente importanti nella terapia farmacologica del paziente anziano.

La cascata prescrittiva, per la prima volta descritta a metà degli anni ’90, si verifica quando un farmaco viene prescritto per gestire reazioni avverse ad un altro farmaco e in generale quando una reazione avversa viene interpretata erroneamente come una nuova condizione clinica. Al giorno d’oggi questo tipo di fenomeni vengono sempre maggiormente individuati ma sono ancora sottostimati e contribuiscono alla politerapia, alla prescrizione inappropriata e ai danni legati ai farmaci, nella popolazione anziana. 

E’ nata così la necessità di strumenti che supportino i prescrittori nell’identificare, prevenire e gestire prescrizioni potenzialmente inappropriate e fenomeni di questo tipo. A questo proposito, i gruppi di ricerca della Facoltà di Farmacia Leslie Dan dell’Università di Toronto e del Women’s College Hospital hanno sviluppato un nuovo strumento, chiamato ThinkCascades.  

Attraverso l’utilizzo del metodo Delphi (un metodo d’indagine iterativo  utilizzato nella ricerca scientifica) che ha raccolto il parere di un panel di esperti composto da un gruppo eterogeneo di medici, provenienti da sei paesi e quattro aree di specializzazione con esperienza nella gestione della farmacoterapia per gli anziani, è stato individuato un elenco di cascate prescrittive clinicamente importanti. Queste, potrebbero influire negativamente sulla salute dei pazienti (laddove i rischi superano i benefici) e potrebbero portare ad una prescrizione potenzialmente inappropriata. I risultati evidenziano che le decisioni dei componenti del panel sull’importanza clinica di una cascata prescrittiva è influenzata da diversi fattori: ad esempio quanto spesso hanno prescritto quella terapia farmacologica e quanto spesso si sono imbattuti nella cascata prescrittiva stessa, la gravità delle reazioni avverse e la disponibilità di alternative. 

ThinkCascades ha prodotto nove cascate prescrittive che i clinici dovrebbero prendere in considerazione al momento della prescrizione e della revisione della terapia farmacologica in ogni contesto assistenziale, in ogni paese e in ogni ambito specialistico. Inoltre, lo strumento può essere utile anche nel facilitare l’identificazione da parte dei medici di altre cascate prescrittive nella pratica clinica. 

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“Cercare un ago in un pagliaio”: un approccio automatizzato per l’identificazione delle segnalazioni spontanee con la maggiore utilità clinica.

La segnalazione spontanea di eventi avversi è aumentata costantemente negli ultimi decenni, grazie alla partecipazione attiva dei singoli cittadini e delle varie figure sanitarie. Questa tendenza ha sicuramente contribuito a migliorare la sicurezza post-marketing dei farmaci, ma al contempo ha messo gli esperti di farmacovigilanza di fronte ad un notevole volume di dati da esaminare, nel più breve tempo possibile, onde evitare ulteriori rischi di esposizione della popolazione. Ciò evidenzia la chiara necessità di metodologie alternative o complementari per aiutare a stabilire la priorità di revisione delle varie segnalazioni.

In questo studio multicentrico una nota azienda farmaceutica (GSK), attraverso una commissione di esperti di sicurezza dei farmaci, ha sviluppato e testato una metodologia automatizzata, il Clinical Utility Score for Prioritisation (CUSP) o Punteggio di utilità clinica per la priorità, al fine di aiutare gli addetti alla farmacovigilanza ad assegnare la priorità di valutazione clinica dei dati di sicurezza e di velocizzare la revisione delle serie di casi quando il loro volume è elevato.

Nella metodica CUSP sono state incluse 30 variabili presenti nelle schede di segnalazione (ICSR), ritenute di utilità clinica. Il punteggio CUSP per una data ICSR è calcolato come la somma dei punteggi di ogni variabile da un minimo di 2 (tutte le ICSR contengono informazioni relative alle variabili ” farmaco sospetto” ed “evento”) fino ad un massimo di 30.

 Il metodo CUSP è stato testato su un set di singole ICSR associate a cinque coppie farmaco-evento che hanno portato a modifiche della scheda tecnica. Le coppie farmaco-evento selezionate presentavano caratteristiche diverse nell’ambito dell’intera gamma di prodotti GSK. Su un totale di 773 ICSR, 33 sono stati considerati “casi chiave” (controllo positivo), 344 di scarsa utilità (controllo negativo) e 396 segnalazioni contenenti spiegazioni alternative (storia clinica e/o farmaci concomitanti). L’insieme dei dati “casi chiave” e “casi di scarsa utilità” sono stati successivamente utilizzati insieme a “tutti i casi” all’interno del database di sicurezza per valutare la distribuzione dei punteggi CUSP, le prestazioni della metodologia CUSP e il contributo delle singole variabili al punteggio.

Il punteggio medio CUSP per i “casi chiave” e per i “casi di bassa utilità” è stata rispettivamente di 19,7 (mediana: 21; range: 7-27) e 17,3 (mediana: 19; range: 4-27). La distribuzione dei punteggi CUSP per i “casi chiave” è risultata tendente verso l’intervallo più alto di punteggi rispetto a “tutti i casi”. Le prestazioni complessive in ogni singola coppia farmaco-evento variavano considerevolmente, mostrando un maggiore potere predittivo per i “casi chiave” per tre delle coppie farmaco-evento (CUSP media tra questi tre: 22,8; intervallo 22,5-23,0) e una potenza inferiore per i restanti due (CUSP media tra questi due: 17,6; intervallo: 14,5-20,7).

Lo studio dimostra che la metodologia CUSP è potenzialmente in grado di consentire l’identificazione sistematica di ICSRs di maggiore utilità clinica. Sebbene siano stati sviluppati altri strumenti per valutare la completezza e l’utilità delle ICSR, questo è il primo tentativo di sviluppare con successo un sistema automatizzato di punteggio dell’utilità clinica che aiuti gli esperti a stabilire la priorità delle ICSR durante la revisione delle serie di casi.

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