Quando il sesso fa la differenza – Differenze legate al sesso nella ricerca in neuropsicofarmacologia

L’editoriale della rivista Neuropsychopharmacology ci dà un illuminante spunto di riflessione riguardo alle differenze tra maschi e femmine, e la impellente necessità di includere le donne neile sperimentazioni cliniche sui farmaci.

 

Nel 2015, il National Insitute for Health (NIH, l’equivalente statunitense del nostro CNR) ha richiesto che tutte le borse di studio dovessero considerare il sesso come una variabile biologica (Sex As Biological Variable, SABV) nel loro piano sperimentale. È stato inoltre richiesto di fornire risultati attesi e le relative analisi statistiche per verificare le potenziali differenze tra i sessi.

Finalmente ci si è resi conto di quanto possa essere fondamentalmente diversa la risposta biologica tra un uomo e una donna, fino ad obbligare tutti i nuovi ricercatori da un certo momento in poi ad includere sistematicamente lo studio di queste differenze nei loro disegni sperimentali.

Facciamo però un passo indietro: quando e come il maschio è diventato il gruppo di controllo standard? Gli studi nell’ambito delle neuroscienze antecedenti al 2009 si erano concentrati solo sugli esiti maschili 5-6 volte più spesso di quelli che includevano le femmine, tasso peraltro invariato rispetto ai precedenti 50 anni. Sebbene non siano immediatamente evidenti i motivi specifici per cui il campo delle neuroscienze è diventato spaventato dall’utilizzo di soggetti femmine, in generale si tende ad assumere che esse siano in qualche modo più “variabili” rispetto ai maschi. La verità è che sembrerebbe vero il contrario, almeno nell’ambito della neurofarmacologia: diverse meta-analisi pubblicate su topi, ratti e umani mostrano chiaramente che in molti casi i maschi sono in realtà più variabili nelle misure di esiti sperimentali.

Sulla base di studi pubblicati, pare che tra la fine degli anni ’60 e i primi anni ’70 i neuroscienziati abbiano radicalmente spostato il loro approccio dall’essere inclusivi del sesso, o per lo meno agnostici sul sesso, al perpetrare un significativo pregiudizio maschile: nel 1969, il 20% degli studi che utilizzavano modelli animali riferiva di esaminare solo i maschi – nel 1979 questo numero era salito al 70%, mentre gli studi incentrati sulle femmine o inclusivi di entrambi i sessi erano scesi a meno del 10%. Non è chiaro se questo drammatico cambiamento nell’arco di un decennio sia stato prodotto da una maggiore consapevolezza da parte del settore di un possibile ruolo degli ormoni gonadici, o se in questo periodo le riviste iniziarono a richiedere agli autori di dichiarare il sesso delle specie che stavano usando, rendendo più evidente lo sbilancio nella ricerca in neuroscienze tra maschi e femmine.

Nell’ultimo decennio, si è cominciato ad apprezzare la SABV nella ricerca preclinica e clinica in quanto essenziale per la nostra comprensione dei fattori che contribuiscono al rischio e alla resilienza della malattia. Gli studi incentrati sull’esame delle differenze sessuali hanno dimostrato che per tutta la durata della vita, dallo sviluppo alla maturazione e all’invecchiamento, maschi e femmine possono differire in modo significativo.

Fondamentale per enfatizzare l’importanza dell’inclusione dei SABV sono le etichette di avvertimento fin troppo comuni nell’industria farmaceutica per le reali conseguenze di un precedente fallimento nell’inclusione di entrambi i sessi negli studi clinici. Pur sapendo che le donne corrono un rischio maggiore per una vasta gamma di reazioni avverse ai farmaci, negli ultimi anni si è verificata una limitata inclusione delle donne negli studi clinici randomizzati.

Un esempio lampante, fra tutti: i risultati dello studio sulla salute dei medici che includeva oltre 20.000 medici maschi negli anni ’80 suggerivano che l’aspirina a basse dosi era associata a un ridotto rischio di infarto del miocardio. Tuttavia, decenni dopo, uno studio di follow-up che ha esaminato 39.000 donne ha mostrato esiti sorprendenti, in cui l’aspirina a basso dosaggio ha prodotto un maggior rischio di ictus e nessun effetto complessivo sul rischio di infarto del miocardio nelle donne.

Ancora, la Food and Drug Administration statunitense ha recentemente approvato modifiche all’etichettatura per il dosaggio del farmaco per il sonno a base del principio attivo zolpidem: la dose iniziale raccomandata è stata infatti ridotta nelle donne, nelle quali si è dimostrato un metabolismo del farmaco più lento e pertanto un aumento delle concentrazioni plasmatiche e quindi significative conseguenze cliniche in rapporto alla maggior durata dell’effetto, cosa non altrettanto valida per gli uomini.

Infine, di dieci farmaci da prescrizione rimossi dal mercato statunitense tra il 1997 e il 2001, otto hanno avuto effetti avversi più gravi sulle donne rispetto agli uomini.

Per quanto riguarda la biologia e l’origine delle differenze sessuali, tutte le cellule hanno un sesso, designato dalla presenza e dal “dosaggio” dei cromosomi X o Y, che nella maggior parte dei casi saranno XX (femmina) o XY (maschio). Tuttavia, il concetto di gender è una variabile sociale descritta esclusivamente nella specie umana. È importante sottolineare che il cervello umano risulta essere sessualmente dimorfico, ovvero assume forme e funzionalità diverse a seconda del sesso, ma, come la maggior parte delle differenze sessuali, non rientra in una categorizzazione binaria, ma piuttosto è in un continuum o spettro con ogni cellula e ogni regione del cervello composta da vari gradi di “mascolinità” e “femminilità” basati su un rapporto medio all’interno di ciascun sesso. Infine, la combinazione di sesso genetico e ormoni gonadici può promuovere drammatici cambiamenti nella traiettoria durante importanti periodi di sviluppo e maturazione del cervello.

Man mano che il nostro ambiente diventa sempre più complesso, comprendere come le differenze sessuali influiscono sul rischio di malattia e la resilienza diventerà sempre più critico. Ad esempio, vi è una crescente necessità di comprendere le differenze sessuali nel modo in cui vengono utilizzati i social media e i suoi effetti sul cervello in via di sviluppo e maturazione, dalla frammentaria cura dei genitori alla dipendenza da schermo dell’adolescente, che incidono tutti sulla salute mentale.

È importante sottolineare, nell’ambito della ricerca, il valore causale e meccanicistico delle scoperte nei casi in cui si riscontrano differenze sessuali significative, ma anche nel momento in cui non se ne trovano, o ancora nei casi in cui le differenze sessuali possono sorgere in un periodo della vita e scomparire in un altro.

Infine, dobbiamo rafforzare il messaggio che i maschi non sono in controllo e che le femmine non sono più variabili. Il valore sta nell’apprezzare la differenza… quando il sesso fa la differenza.

 

Tradotto e riadattato da: https://www.nature.com/articles/s41386-018-0239-x
Bale T. L. (2019). Sex matters. Neuropsychopharmacology : official publication of the American College of Neuropsychopharmacology44(1), 1–3. https://doi.org/10.1038/s41386-018-0239-x