Sicurezza ed efficacia della terapia con statine

Le statine sono una classe di farmaci ipolipemizzanti che riducono la morbilità e la mortalità in chi è ad alto rischio di malattia cardiovascolare.

Introduzione

Le statine, anche note come inibitori della HMG-CoA reduttasi, sono una classe di farmaci ipolipemizzanti che riducono la morbilità e la mortalità in chi è ad alto rischio di malattia cardiovascolare. Sono i più comuni farmaci usati per ridurre I livelli di colesterolo e per questo sono largamente usate nella prevenzione primaria in persone ad alto rischio di malattia cardiovascolare, e anche nella prevenzione secondaria in coloro che già hanno sviluppato la malattia cardiovascolare.

Gli effetti collaterali ad oggi conosciuti delle statine includono il dolore muscolare, l’incremento del rischio di diabete mellito e un aumento anomalo dei livelli ematici degli enzimi epatici. Inoltre questi farmaci sembrano provocare gravi effetti collaterali, in particolare rabdomiolisi.

Nonostante il sostanziale beneficio delle terapie con statine in entrambe le prevenzioni primaria e secondaria della malattia cardiovascolare, la loro sicurezza a lungo termine ha posto domande diverse domande.I potenziali effetti dannosi della terapia con statine su muscoli e fegato sono conosciuti da tempo, ma nuovi timori sono emersi riguardanti il rischio di insorgenza di diabete mellito, deficit cognitivo e ictus emorragico associato all’uso di statine e, inoltre, il rischio di ottenere livelli estremamente bassi di colesterolo LDL, una condizione considerata dannosa. La crescita dell’interesse mediatico riguardo le reazioni avverse associate alle statine ha sfortunatamente portato all’interruzione della terapia con statine da parte della popolazione, mancata compliance alla terapia o comunque preoccupazioni sull’inizio della terapia.

Lo studio clinico

In questa review, si indaga la sicurezza della terapia con statine in luce delle ultime evidenze con l’intento di rassicurare i clinici poiché numerose evidenze suggeriscono che i benefici della terapia con statine superano di gran lunga ogni rischio percepito.In questa Review, si discute inoltre del beneficio derivante dalla terapia con statine con raccomandazioni aggiornate sulla terapia che non preveda l’uso di statine e l’uso di soglie di colesterolo LDL-C per ridurre il rischio di aterosclerosi.

Vengono discusse nel dettaglio le evidenze base per diversi effetti avversi delle statine, includendo i sintomi associati ai muscoli, il rischio di malattia epatica, diabete mellito, deficit cognitivo e ictus emorragico. Data l’alta prevalenza nella pratica clinica di sintomi associati ai muscoli con la terapia con statine, si esplora ancora l’intolleranza alle statine e i rischi associati nell’ottenere livelli troppo bassi di colesterolo LDL-C.

I sintomi muscolari legati alla terapia con statine sono un effetto avverso molto riportato (presente nel 10-29% dei pazienti che assumono la terapia con statine, secondo gli studi osservazionali).Questa osservazione è in netto contrasto con i risultati degli studi controllati randomizzati, che spesso riportano minime differenze nel tasso di sintomi muscolari tra il gruppo trattato con statine e il gruppo trattato con placebo. Questi effetti avversi sono una comune causa di interruzione della terapia con statine, nonostante il ben conosciuto beneficio cardiovascolare.

Gli effetti avversi muscolari della terapia con statine si caratterizzano con mialgie, crampi e debolezza. Gli operatori sanitari dovrebbero rendersi conto che nonostante l’incidenza degli eventi avversi delle statine riportati dai pazienti varia dal 10 al 29%, l’incidenza di miopatia con elevazione della creatin-chinasi maggiore di 10 volte il limite superiore di normalità e rabdomiolisi è veramente raro.

Le line guida ACC/AHA del 2013, insieme con le linee guida internazionali, stabiliscono il primato delle statine nel ridurre il rischio di malattia aterosclerotica sia nella prevenzione primaria che secondaria.Anche con queste evidenze di beneficio, gli effetti avversi sono stati citati come la maggiore causa che limita i pazienti dall’assumere e dall’aderire alla terapia. Quanto di questi sintomi muscolari sia realmente causato dall’effetto farmacologico delle statine oppure invece un effetto nocebo, o entrambe le cose, è però controverso.

Per quanto riguarda gli effetti avversi epatici, nonostante l’epatotossicità fosse precedentemente considerata un effetto avverso associato alle statine, data l’alta frequenza di elevati valori di enzimi epatici nel plasma, evidenze mostrano che le statine sono molto sicure e rispettano il fegato e possono essere utilizzate in un’ampia varietà di malattie epatiche. I livelli di enzimi epatici non hanno bisogno di essere controllati routinariamente nei pazienti che ricevono terapia con statine, a meno che non diventino sintomatici. Le statine si sono mostrate inoltre sicure in una varietà di altre malattie epatobiliari, incluse la steatoepatite non alcolica (NASH) e l’epatite C.

Altri effetti avversi delle statine come l’aumentata insorgenza di diabete in un periodo di 5 anni è molto piccola. I rischi sono generalmente più alti in individui già precedentemente a rischio di sviluppo di diabete, come i pazienti con sindrome metabolica e sindrome pre-diabetica. Sarebbe comunque prudente consigliare di mantenere uno stile di vita sano durante la terapia con statine, con enfasi sulla dieta, esercizio e perdita di peso.

Nonostante le statine abbiano dimostrato di ridurre il rischio globale di ictus ischemico in molti gruppi di popolazione studiata, lo studio SPARCL è stato il solo studio a dimostrare un incremento significativo di rischio di ictus emorragico. La totalità delle prove suggerisce invece che le statine sono sicure nella maggior parte dei pazienti con precedenti ictus.

I dati dalla metanalisi CTT del 2010 suggeriscono che la riduzione dei livelli di colesterolo LDL-C di 39 mg/dL in 5 anni, conducono alla riduzione del 22% dei maggiori eventi cardiovascolari, del 20% di morte da malattia cardiovascolare e del 10% della mortalità in generale. L’ampiezza della riduzione del rischio negli eventi cardiovascolari è direttamente proporzionale al livello assoluto di riduzione ottenuto di colesterolo LDL-C. Questi risultati evidenziano riduzioni del rischio maggiori del 40-50% con un maggiore decremento dei livelli di colesterolo LDL-C di 77-116 mg/dL. Quindi l’obiettivo della terapia è quello di ottenere maggiori riduzioni di colesterolo LDL-C, senza un incremento degli eventi avversi.

Evidenze dagli studi IMPROVE-IT5 e FOURIER6 suggeriscono che l’aggiunta di terapia con ezetimibe e inibitori di PCSK9, quindi farmaci che non siano le statine, in aggiunta a terapia con alte dosi di queste ultime risultano in una maggiore riduzione del rischio cardiovascolare.

Ci sono timori riguardanti possibili danni dall’ottenere livelli troppo bassi di colesterolo LDL-C. I risultati di questi studi suggeriscono invece che ottenere livelli anche bassi di colesterolo LDL-C è generalmente sicuro e può dare ulteriori benefici cardiovascolari.

Conclusioni

Considerato l’effetto benefico delle statine nel ridurre gli eventi cardiovascolari, i sanitari dovrebbero lavorare diligentemente insieme ai pazienti per assicurarsi che i pazienti aderiscano alla terapia, con modalità di decisione condivisa, vista anche la scarsa correlazione con gli effetti avversi ingiustamente imputati alla terapia con statine.

Bibliografia

Adhyaru BB, Jacobson TA. Safety and efficacy of statin therapy. Nat Rev Cardiol. 2018 Dec;15(12):757-769. Qui è possibile leggere l’abstract dell’articolo.