Il beneficio dei test farmacogenetici prima di iniziare la terapia farmacologica è stato ben documentato per diverse combinazioni di singole coppie gene-farmaco. Tuttavia, l’utilità clinica di una strategia di genotipizzazione preventiva utilizzando un pannello farmacogenetico non è stata valutata in modo rigoroso.
Metodi
Abbiamo condotto uno studio di implementazione in aperto, multicentrico, controllato, randomizzato a grappolo e crossover di
un pannello farmacogenetico a 12 geni in 18 ospedali, nove centri di salute comunitaria e 28 farmacie comunali in sette Paesi europei (Austria, Grecia, Italia, Paesi Bassi, Slovenia, Spagna e Regno Unito). I pazienti di età pari o superiore a 18 anni
o più anziani hanno ricevuto la prima prescrizione di un farmaco clinicamente raccomandato dalle linee guida del Dutch Pharmacogenetics Working Group (cioè il farmaco indice) nell’ambito delle cure di routine.
I criteri di esclusione includevano precedenti test genetici per un gene rilevante per il farmaco indice, una durata prevista del trattamento inferiore a 7 giorni consecutivi e grave insufficienza renale o epatica. Tutti i pazienti hanno dato il consenso informato scritto prima di partecipare allo studio.
I partecipanti sono stati genotipizzati per 50 varianti germinali in 12 geni e quelli che presentavano una variante attivabile (cioè un risultato del test di interazione farmaco-gene per la quale il gruppo di lavoro olandese sulla farmacogenetica [DPWG] ha raccomandato una modifica del trattamento farmacologico standard) sono stati trattati secondo le raccomandazioni del DPWG. I pazienti del gruppo di controllo hanno ricevuto il trattamento standard.
Per preparare i medici al test farmacogenetico preventivo, le équipe locali sono state formate durante una visita di avvio del progetto ed è stato messo a disposizione del materiale educativo online. L’esito primario è stato il verificarsi di reazioni avverse clinicamente rilevanti nel periodo di follow-up di 12 settimane.
Le analisi sono state effettuate indipendentemente dell’aderenza del paziente alle linee guida del DPWG. L’analisi primaria è stata effettuata utilizzando un’analisi di gatekeeping, nella quale i risultati delle persone con un’interazione farmaco-gene perseguibile nel gruppo di studio rispetto al gruppo di controllo sono stati confrontati e solo se la differenza era statisticamente significativa è stata effettuata un’analisi che ha incluso tutti i pazienti dello studio.
Gli esiti sono stati confrontati tra il gruppo di studio e quello di controllo, sia per i pazienti con un risultato del test di interazione farmaco-gene (cioè un risultato per il quale il DPWG ha raccomandato una modifica del trattamento farmacologico standard) sia per tutti i pazienti che hanno ricevuto un trattamento standard) e per tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di farmaco indice. L’analisi di sicurezza ha incluso tutti i partecipanti che hanno ricevuto almeno una dose di un farmaco in studio. Questo studio è registrato su ClinicalTrials.gov, NCT03093818 ed è chiuso a nuovi partecipanti.
Risultati
Tra il 7 marzo 2017 e il 30 giugno 2020, 41.696 pazienti sono stati valutati per l’eleggibilità e 6944 (51.4% donne, 48.6% uomini; 97.7% di etnia europea, mediterranea o mediorientale) sono stati arruolati e assegnati a ricevere una terapia guidata dal genotipo (n=3342) o l’assistenza standard (n=3602). 99 pazienti (52 [1.6%] del gruppo di studio e 47 [1.3] del gruppo di cura. 99 pazienti (52 [1.6%] del gruppo di studio e 47 [1.3%] del gruppo di controllo) hanno ritirato il consenso dopo l’assegnazione al gruppo.
652 partecipanti (367 [11.0%] nel gruppo di studio e 285 [7.9%] nel gruppo di controllo) sono stati persi al follow-up.
Nei pazienti con un risultato di un test per il farmaco indice (n=1558), si è verificata una reazione avversa clinicamente rilevante in 152 (21.0%) dei 725 pazienti del gruppo di studio e 231 (27.7%) degli 833 pazienti del gruppo di controllo (odds ratio [OR] 0.70 [95% CI 0.54-0.91]; p=0.0075), mentre per tutti i pazienti, l’incidenza è stata di 628 (21.5%) su 2923 pazienti del gruppo di studio e di 934 (28.6%) su 3270 pazienti del gruppo di controllo (OR 0-70 [95% CI 0-61-0-79]; p <0-0001).
Interpretazione
Il trattamento guidato dal genotipo mediante un pannello farmacogenetico a 12 geni ha ridotto significativamente l’incidenza di reazioni avverse ai farmaci clinicamente rilevanti ed è risultato fattibile in diverse organizzazioni e contesti del sistema sanitario europeo. L’implementazione su larga scala potrebbe contribuire a rendere la terapia farmacologica sempre più sicura.
Bibliografia
Leggi l’abstract dell’articolo qui.
A 12-gene pharmacogenetic panel to prevent adverse drug reactions: an open-label, multicentre, controlled, cluster-randomised crossover implementation studySwen, Jesse JBuunk, Annemarie et al.The Lancet, Volume 401, Issue 10374, 347 – 356
