Ponatinib, un nuovo promettente inibitore delle tirosin kinasi nel trattamento di leucemie cromosoma Philadelphia-positive (Ph+) resistenti.
Background
La resistenza a inibitori delle tirosin kinasi in pazienti affetti da leucemia mieloide cronica (LMC) e leucemia linfoblastica acuta (LLA) Philadelphia positiva (Ph+) è frequentemente causata da mutazioni nel dominio kinasico BCR-ABL. Ponatinib (AP24534) è un potente inibitore delle tirosin kinasi, somministrabile per via orale, in grado di bloccare sia le forme native che quelle mutanti della proteina BCR-ABL, inclusa la nuova generazione di mutanti TKI T3151 uniformemente resistenti a inibitori delle Tirosin Kinasi.
Metodi.
Questo studio di fase I, dose-escalation, ha coinvolto 81 pazienti con neoplasie ematologiche resistenti, di cui 60 con LMC, 5 con LLA Ph-positiva, sui quali sono stati testate diverse dosi dell’inibitore (da 2 a 60 mg/die), seguendo i partecipanti in media per 56 settimane (range da 2 a 140). Tutti i pazienti avevano avuto una recidiva o erano resistenti al trattamento con imatinib, dasatinib o nilotinib.
Risultati
Tra i pazienti Ph-positivi il 91% aveva ricevuto due o più inibitori della tirosin-chinasi approvati, e il 51% aveva ricevuto tutti e tre gli inibitori della tirosin-chinasi approvati. Dei 43 pazienti valutabili affetti da LMC in fase cronica, il 98% ha avuto una risposta ematologica completa, il 72% ha avuto una risposta citogenetica maggiore, e il 44% ha avuto una risposta molecolare maggiore. Nei 12 pazienti affetti da LMC in fase cronica con la mutazione T315I, il 100% ha avuto una risposta ematologica completa e il 92% ha avuto una risposta citogenetica maggiore. Dei 13 pazienti con LMC in fase cronica, senza mutazioni rilevabili, il 100% ha avuto una risposta ematologica completa e il 62% ha avuto una risposta citogenetica maggiore. Le risposte tra i pazienti affetti da LMC in fase cronica, sono state durature. Nei 22 pazienti con LMC o Ph-positiva in fase accelerata o blastica, il 36% ha avuto una risposta ematologica maggiore e il 32% ha avuto una risposta citogenetica maggiore. I più comuni eventi avversi correlati al trattamento sono stati: rash, mielosoppressione, e sintomi costituzionali quali artralgia, affaticamento e nausea. Gli Effetti tossici dose-limitanti correlati al trattamento includevano elevati livelli di lipasi o amilasi e pancreatite.
Conclusioni
Ponatinib si è rivelato particolarmente attivo in pazienti pesantemente pretrattati affetti da leucemia Philadelphia-positiva (Ph+) resistenti agli inibitori della tirosin-chinasi, tra cui pazienti con la mutazione BCR-ABL T315I, altre mutazioni, o nessuna mutazione. Pertanto questo nuovo inibitore delle tirosin kinasi sembra essere particolarmente promettente come trattamento delle leucemie cromosoma Philadelphia –Positive (Ph+) resistenti ad altri farmaci della stessa classe.
J.E. Cortes, et al., Ponatinib in refractory philadelphia chromosome–positive leukemias,
N Engl J Med 2012; 367: 2075-208