Una revisione sistematica della letteratura si pone l’obiettivo di identificare i fattori predisponenti alla reazione avversa
Background: L’allopurinolo è la terapia d’elezione per il trattamento della gotta cronica. L’uso dell’allopurinolo è aumentato in seguito alla diffusione crescente della gotta, a livello mondiale. Questo espone un maggior numero di pazienti all’ipersensibilità all’allopurinolo (AH), una rara reazione avversa caratterizzata da uno spettro di reazioni cutanee e manifestazioni sistemiche. Forme gravi di reazione di ipersensibilità sono state associate con alta mortalità. La patofisiologia sottolinea che questa reazione rimane sconosciuta, ma sono stati proposti diversi fattori di rischio.
Obiettivo: L’intento di questo studio è di effettuare una revisione di tutti i casi di reazione di ipersensibilità documentati in letteratura, al fine di capire meglio la costellazione di fattori che predispongono a questa reazione, basandosi sulle precedenti review di Lupton e Odom, Singer e Wallace e Arellano e Sacristan.
Metodi: La revisione della letteratura è stata condotta su MEDLINE ed EMBASE, per identificare gli articoli rilevanti, pubblicati tra il gennaio 1950 ed il dicembre 2012, senza restrizioni di lingua. Gli articoli che sono stati inclusi descrivevano sia casi di manifestazioni cutanee indotte dall’allopurinolo, che reazioni di ipersensibilità rispondenti ai criteri diagnostici definiti da Singer e Wallace.
Risultati: Sono stati identificati 901 pazienti da 320 pubblicazioni. Di questi pazienti, 802 soddisfacevano i criteri di Singer e Wallace (coorte di Singer e Wallace), mentre 99 avevano solo lievi manifestazioni cutanee (coorte non-Singer e Wallace). I dati erano spesso incompleti, di conseguenza i risultati riportati riflettono le frazioni dei sottoinsiemi della coorte dove i dati in questione erano disponibili. Nella coorte totale, il 58% (416/722) erano maschi. La maggioranza (73%; 430/590) dei pazienti erano asiatici. Nefropatie (48%; 182/376) e ipertensione (42%; 160/376) erano le più comuni malattie croniche; di conseguenza, i diuretici (45%; 114/252) e gli antipertensivi (39%; 99/252) erano i trattamenti concomitanti prevalenti. L’allopurinolo era prescritto per le indicazioni approvate (gotta cronica e chemioprofilassi) solo nel 40% dei pazienti (186/464). La dose mediana di allopurinolo era di 300 mg/die (range 10 – 1.000 mg/die)ed era assunta dal 50% dei soggetti (168/338). Non c’era alcuna associazione significativa tra una dose più alta (˃ 300 mg/die) ed aumento del rischio di gravi manifestazioni cutanee [odds ratio (OR) 1.76; Intervallo di Confidenza 95% 0.73 – 4.22; p = 0.23]. Approssimativamente il 90% (489/538) dei pazienti ha sviluppato una reazione di ipersensibilità entro 60 giorni dall’inizio della terapia con allopurinolo. La concentrazione di ossipurinolo (il metabolita attivo dell’allopurinolo) sierico è stata registrata solo in sei pazienti, quattro dei quali avevano livelli all’interno dell’intervallo terapeutico (30 – 100 µmol/L). L’allele HLA-B*5801 era presente nel 99% (166/167) dei pazienti testati, con una maggioranza (147/166) di origine asiatica. Il tasso complessivo di mortalità era del 14% (109/788) con 94 morti dovute a reazioni di ipersensibilità, tutte quante avvenute nella coorte che rispondeva ai criteri di Singer e Wallace.
Limiti: Le pubblicazioni incluse in questa review hanno utilizzato differenti range di laboratorio per classificare le manifestazioni non cutanee di reazione di ipersensibilità e questo può aver introdotto alcune variazioni nei casi identificati come reazione di ipersensibilità. La maggior parte degli articoli inclusi in questa analisi consiste in case-report e serie di casi, che non sono riconosciuti come prove della migliore qualità; pertanto questo pone dei limiti alle conclusioni, che possiamo trarre riguardo ai numerosi fattori di rischio, che eravamo interessati a valutare.
Conclusioni: I fattori di rischio associati con reazioni di ipersensibilità, come l’uso concomitante di diuretici, nefropatie preesistenti ed inizio recente di terapia con allopurinolo, erano, normalmente, presenti nei pazienti che manifestavano ipersensibilità all’allopurinolo; comunque il loro ruolo nel meccanismo di sensibilizzazione non è stato ancora stabilito. Un chiaro fattore di rischio era la presenza dell’allele HLA-B*5801; questo era rilevante in particolar modo nelle popolazioni asiatiche, dove c’è un più alto tasso diportatori dell’allele. Un’alta dose di allopurinolo, che in precedenza era stata considerata un fattore di rischio, non è stata confermata come tale. La scarsità di case-report e studi ben documentati rende difficile trarre conclusioni più solide o tracciare un profilo preciso dei pazienti a rischio di ipersensibilità all’allopurinolo. I futuri case-report di ipersensibilità all’allopurinolo dovranno essere meglio documentati per contribuire a comprendere i rischi ed i meccanismi, che determinano tale reazione avversa.
Sheena N. Ramasamy, Cameron S. Korb-Wells, Diluk R. W. Kannangara, Myles W. H. Smith, Nan Wang, Darren M. Roberts, Garry G. Graham,Kenneth M. Williams, Richard O. Day, Allopurinol Hypersensivity: A Systematic Review of All Published Cases, 1950 – 2012, Drug Safety, July 2013
LINK: http://link.springer.com/content/pdf/10.1007%2Fs40264-013-0084-0.pdf
