Prendendo spunto dall’approvazione del diclegis, da parte della FDA, l’articolo ripercorre la storia del bendectin, un altro antiemetico con la stessa composizione e conclude che il ricorso a pratiche evidence-based, con l’utilizzo di più flussi di dati, è il modo più appropriato per valutare la sicurezza dei farmaci.
Nel 1983, il farmaco bendectin (Merrell Dow), composto da 10 mg di doxilamina succinato e 10 mg di piridossina cloridrato per compressa, è stato volontariamente ritirato dal mercato statunitense dal produttore. Nei successivi 30 anni, non ci sono più stati, sul mercato, farmaci approvati dalla Food and Drug Administration (FDA) per il trattamento di nausea e vomito in gravidanza. Recentemente, la FDA ha approvato il diclegis (Duchesnay), un prodotto con la stessa combinazione di doxilamina e piridossina del bendectin.
Il bendectin può essere utilizzato come caso di studio, per evidenziare come decisioni che non si fondano su basi scientifiche possano, comunque, influenzare la commercializzazione e la disponibilità di un farmaco e portare a conseguenze negative per la salute pubblica.
Nausea e vomito si presentano in circa l’80% delle donne in gravidanza, tra la sesta e la dodicesima settimana di gestazione. I sintomi di solito sono auto-limitanti e si risolvono con misure conservative non farmacologiche. Circa un terzo delle donne con nausea e vomito gravidici hanno sintomi che sono clinicamente significativi, con conseguente peggioramento della qualità della vita. Circa l’1% delle donne in gravidanza può avere la iperemesi gravidica, una condizione caratterizzata da vomito persistente, perdita di oltre il 5% del peso corporeo, chetonuria, squilibrio elettrolitico, acidosi, carenze nutrizionali e disidratazione, che pongono ulteriori rischi per la salute della madre e del feto.
Il bendectin era stato originariamente approvato, nel 1956, come una formulazione a tre agenti, costituito da 10 mg di diciclomina cloridrato (un agente antispastico), 10 mg di doxilamina succinato (un antistaminico) e 10 mg di piridossina cloridrato (vitamina B 6). Nel 1970, si è dimostrato che la diciclomina cloridrato è inefficace per il trattamento di nausea e vomito in gravidanza e il bendectin è stato, di conseguenza, riformulato come una combinazione di due farmaci, che la FDA ha approvato nel 1976. Dal 1956 al 1983 il bendectin è stato ampiamente prescritto e, al culmine del suo uso, è stato assunto addirittura dal 25% delle donne incinte negli Stati Uniti.
Nel contesto storico di due noti teratogeni, il talidomide e il dietilstilbestrolo, i rapporti iniziali sulla sicurezza del bendectin accesero i timori dell’opinione pubblica. Alla fine degli anni Sessanta e durante gli anni Settanta, le lettere ai redattori delle riviste mediche hanno cominciato a segnalare un’associazione tra l’uso del bendectin e difetti alla nascita. Vari mezzi di comunicazione hanno raccontato casi di malformazioni e gli studi legali hanno lanciato campagne pubbliche per provare che il bendectin era teratogeno. Nel gennaio 1980, si è svolta in Florida la prima grande causa (contro Mekdeci Merrell Laboratori Nazionali, una divisione di Richardson-Merrell, Inc.) e quando il prodotto è stato ritirato, nel 1983, erano in corso oltre 300 procedimenti, che imputavano al bendectin varie malformazioni. Deformità degli arti, difetti cardiaci, palato schisi e malformazioni del tratto genitale sono tra i difetti congeniti, che possono essere associati all’uso del bendectin. Tuttavia, la testimonianza in aula per dimostrare che il bendectin era un teratogeno umano fu decisamente priva di conferme evidence-based. La Merrell Dow ha dichiarato che la sua decisione di ritirare il bendectin dal mercato era dovuta a considerazioni di carattere economico e non a motivi di sicurezza, perché, sulla scia delle accuse al bendectin, il premio di assicurazione della società era salito a 10 milioni di dollari all’anno: solo 3 milioni di dollari in meno dei ricavi complessivi derivanti dalla vendita del prodotto.
Nel 1979, la FDA ha emesso un documento nel quale affermava che gli studi sugli animali e diversi grandi studi epidemiologici non hanno fornito prove sufficienti di correlazione tra l’uso del bendectin e un aumentato rischio di malformazioni alla nascita. Nel settembre 1980, il Comitato della FDA per la Fertilità e la Salute materna ha esaminato 13 studi epidemiologici, 11 dei quali non avevano trovato alcuna associazione tra l’uso del bendectin ad un aumentato rischio di malformazioni alla nascita e 2 dei quali suggerivano una debole associazione con difetti cardiaci e palato schisi. La commissione ha preso in considerazione i punti di forza e i limiti di questi studi epidemiologici e ha concluso unanimemente che, nel complesso, i dati non dimostravano un’associazione tra bendectin e malformazioni alla nascita. Tuttavia, la commissione raccomandava che l’etichettatura dei prodotti venisse modificata per includere un foglietto illustrativo per il paziente e raccomandava altresì di restringere l’indicazione a nausea e vomito gravidici, che non fosse possibile alleviare con misure conservative. Veniva, inoltre, incoraggiata la prosecuzione degli studi epidemiologici.
Anche due meta-analisi indipendenti di studi osservazionali sulla correlazione tra malformazioni alla nascita e bendectin, pubblicate dopo che il prodotto era stato ritirato dal mercato, hanno concluso che il bendectin non è un teratogeno umano. La prima di queste ha analizzato 17 studi di coorte e caso-controllo, condotti tra il 1963 e il 1985, e la seconda ha coinvolto 27 studi di coorte e caso-controllo, condotti tra il 1963 e il 1991. Anche la banca dati del Programma di Monitoraggio delle malformazioni alla nascita del CDC (Centers for Disease Control and Prevention) non ha mostrato un’associazione tra difetti alla nascita ed uso del bendectin. Questi dati mostrano che, nel periodo dal 1985 al 1987, dopo che il prodotto è stato ritirato, l’incidenza dei difetti alla nascita era lo stesso di quello osservato durante il periodo di picco (dal 1978 al 1980) dell’uso del bendectin. Dato che circa un quarto delle donne incinte negli Stati Uniti assumeva il bendectin, prima del 1980, il fatto che l’incidenza delle malformazioni alla nascita non sia diminuita, dopo il ritiro del prodotto dal mercato, è incompatibile con la teratogenicità del farmaco.
Una notevole quantità di dati, sia diretti che indiretti, non è riuscita a produrre prove di teratogenicità associata al bendectin. Il ritiro del bendectin potrebbe, invece, aver avuto effetti negativi sulle donne in gravidanza: secondo i dati del National Center for Health Statistics, il numero dei ricoveri negli Stati Uniti per nausea e vomito in gravidanza è passato da 7/1000 nati vivi (dati di base 1974-1980) a 15/1000 e a 16/ 1000, nel periodo 1981-1987. Inoltre, non è possibile sapere quante donne si siano sottoposte ad aborto volontario, temendo di aver causato un danno al feto.
La pluridecennale storia della doxilamina-piridossina sottolinea l’importanza di prendere le decisioni cliniche sulla base di prove scientifiche. L’approvazione del diclegis da parte della FDA è basata su dati di efficacia e sicurezza, che provengono da un studio clinico randomizzato, controllato con placebo, che ha tenuto conto anche dei numerosi dati sopra descritti, i quali dimostrano che il trattamento combinato di doxilamina succinato e piridossina cloridrato non è teratogeno. Questi dati mostrano un profilo di rischio-beneficio favorevole per il diclegis, nel trattamento di nausea e vomito in gravidanza, nel caso di inefficacia dei trattamenti non farmacologici. Sebbene il trattamento combinato doxilamina-piridossina sia già la terapia farmacologica più studiata, per l’uso in gravidanza, la FDA continuerà a monitorare attentamente i dati post-marketing relativi all’uso del diclegis. La storia del diclegis ci ricorda che il ricorso a pratiche evidence-based, con l’utilizzo di più flussi di dati, è il modo più appropriato per valutare la sicurezza dei farmaci.
Shelley R. Slaughter, MD, Ph.D., Rhonda Hearns-Stokes, MD, Theresa van der Vlugt, MD, e Hylton V. Joffe, MD, MMSc.,
FDA Approval of Doxylamine–Pyridoxine Therapy for Use in Pregnancy,
N Engl J Med 2014; 370:1081-1083 20 mar 2014 DOI: 10.1056/NEJMp131604
LINK: http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMp1316042
