BMJ pubblica una revisione clinica, che è stata sviluppata in collaborazione con BMJ Best Practice, sulla base di un dibattito che si è svolto sull’web.
La trombocitopenia indotta da eparina (HIT) è una sindrome clinicopatologica, che si verifica quando gli anticorpi eparina dipendenti IgG si legano ai complessi fattore piastrinico 4-eparina per attivare le piastrine e produrre uno stato di ipercoagulabilità. Ciò si traduce in trombocitopenia o trombosi, in relazione temporale con una precedente esposizione all’eparina.
La HIT si sviluppa tipicamente in 5-10 giorni (range 4-15 giorni) dopo l’inizio dell’eparina e può verificarsi con eparina non frazionata, eparina a basso peso molecolare o, raramente, fondaparinux. La presenza di anticorpi eparina dipendenti da sola, senza manifestazioni cliniche, non è sufficiente per una diagnosi di HIT.
Nonostante la sua somiglianza strutturale con l’eparina, il pentasaccaride anticoagulante fondaparinux, di solito, non genera anticorpi anti-PF4, a causa di una reattività crociata assente o debole. Il fondaparinux ha un rischio basso (ma non nullo) di indurre HIT, di conseguenza, viene utilizzato con successo per il trattamento della HIT in numerosi casi ed è considerato un anticoagulante non-eparina.
A chi viene la trombocitopenia indotta da eparina?
La prevalenza della HIT va dallo 0,1 al 5,0 % e varia considerevolmente in relazione a diversi fattori di rischio, relativi al paziente e al farmaco. L’incidenza è più alta nei pazienti che vengono trattati con eparina dopo operazioni o traumi (1-5 %), la condizione è rara nei pazienti trattati con dosi profilattiche di eparina (<1%) e ancora più rara nelle donne in gravidanza (<0,1%). Il rischio di HIT è notevolmente superiore con eparina non frazionata, rispetto a quella a basso peso molecolare. Le donne sembrano avere un rischio di HIT da 1.5 a 2 volte maggiore di quello degli uomini.
Quali sono le cause?
La causa della HIT non è nota. La rapida produzione di anticorpi IgG senza produzione iniziale di anticorpi IgM suggerisce una risposta immunitaria secondaria, nonostante l’assenza di un precedente uso di eparina, nella maggior parte dei pazienti che sviluppano HIT. Sulla base di queste osservazioni, si ipotizza che la sensibilizzazione degli anticorpi anti-PF4/eparina si verifichi in seguito all’esposizione ad altri fattori ambientali (per esempio, un’infezione batterica), che producono lo stesso antigene.
Le molecole del fattore piastrinico 4 si legano all’eparina sulla superficie delle piastrine per formare un neo – antigene che è riconosciuto dagli anticorpi dell’HIT (IgG).
Gli anticorpi anti eparina-PF4 si legano ai grandi complessi eparina-PF4 e attivano le stesse piastrine o altre adiacenti attraverso i loro recettori Fc. L’attivazione delle piastrine porta alla produzione di microparticelle procoagulanti derivate dalle piastrine e generazione di trombina, con il potenziale sviluppo delle manifestazioni cliniche che sono caratteristiche dell’HIT. Anche l’attivazione dei monociti e dell’endotelio è coinvolta nella patogenesi dell’HIT. In genere, gli anticorpi dell’HIT sono transitori e divengono non rilevabili entro 100 giorni.
Prevenzione primaria
Il modo migliore per prevenire la HIT è minimizzare o evitare l’uso dell’eparina. I nuovi anticoagulanti orali come dabigatran, rivaroxaban e apixaban possono essere utilizzati come alternative per la tromboprofilassi per alcune indicazioni, per esempio dopo artroplastica.
Screening
Lo screening per la HIT di solito richiede una conta piastrinica di serie nei pazienti che ricevono eparina non frazionata o eparina a basso peso molecolare o, raramente, fondaparinux per almeno quattro giorni, così come nei pazienti che si presentano con la trombosi e hanno utilizzato questi farmaci nei precedenti 100 giorni. Dato l’elevato numero di cause alternative di trombocitopenia, il monitoraggio di routine della conta piastrinica è potenzialmente dannoso, a causa dell’inutile sospensione dell’eparina e della sostituzione con anticoagulanti diversi dall’eparina in pazienti senza HIT.
Gli esperti sono divisi sull’utilità dello screening, a causa della mancanza di prove.
Il potenziale beneficio dello screening è, probabilmente, più alto nel caso di pazienti con rischio di HIT ≥1 (per esempio, i pazienti trattati con eparina o eparina a basso peso molecolare dopo interventi chirurgici o traumi) ed è disponibile un test funzionale per gli anticorpi dell’HIT, al fine di ridurre la probabilità di risultati falsi positivi del test.
Il dosaggio degli anticorpi HIT non è significativo, come screening. Se lo screening è stato effettuato, la conta piastrinica va fatta ogni due o tre giorni a partire dal 4° al 14° giorno (o fino alla sospensione dell’eparina). Se la conta piastrinica scende durante lo screening di routine e la probabilità pre-test di HIT è almeno moderata (punteggio 4TS≥4), si raccomandano test di laboratorio per gli anticorpi HIT, di conferma. Se i pazienti vengono sottoposti a intervento chirurgico, il giorno in cui l’eparina viene ripresa è considerato il giorno 0 di utilizzo dell’eparina, anche se i pazienti erano stati trattati prima dell’intervento, perché la chirurgia riduce notevolmente il fattore di rischio per l’HIT ed è come se “resettasse” l’orologio. Anche se l’eparina viene data durante l’operazione, la data dell’intervento chirurgico diventa il giorno 0.
Prevenzione secondaria
Non è nota la sicurezza del riutilizzo prolungato di eparina non frazionata, eparina a basso peso molecolare o, raramente, fondaparinux nei pazienti con una storia di HIT (attualmente negativi per gli anticorpi dell’HIT). Il trattamento a breve termine ( < 4 giorni) è stato utilizzato in modo sicuro nei pazienti che necessitano di procedure cardiache e i cui test sono negativi per gli anticorpi HIT. In linea di massima, sarebbe meglio evitare l’eparina nei pazienti con una storia di HIT. A seconda della situazione clinica, anticoagulanti come fondaparinux, rivaroxaban, dabigatran, apixaban, argatroban, danaparoid e bivalirudina possono costituire alternative ragionevoli. L’anticoagulazione regionale con citrato può essere un’opzione nei pazienti con una storia di HIT, che necessitano di sostituzione renale.
Diagnosi, gestione e prognosi
La HIT dovrebbe essere sospettata quando i pazienti presentano trombocitopenia o trombosi nel contesto di uso di eparina negli ultimi 100 giorni, in particolare nel contesto di recenti interventi cardiaci o ortopedici. La HIT dovrebbe essere presa in considerazione quando i pazienti presentano necrosi emorragica surrenalica (secondaria alla trombosi della vena surrenalica), lesioni cutanee necrotizzanti nei siti di iniezione dell’eparina o una reazione sistemica acuta nel contesto di esposizione a eparina o eparina a basso peso molecolare nei precedenti 100 giorni. La diagnosi richiede la combinazione di un quadro clinico compatibile e la conferma di laboratorio della presenza di anticorpi attivanti anti-PF4/eparina.
La presenza di anticorpi da sola, senza manifestazioni cliniche, non è sufficiente per la diagnosi di HIT.
Il primo passo è determinare la probabilità che il paziente abbia l’HIT, in base a criteri clinici. Questo comporta un attento riesame della storia dell’uso dell’eparina da parte del paziente.
Il rischio maggiore di HIT è correlato all’uso di eparina non frazionata, segue l’eparina a basso peso molecolare e, quindi, il fondaparinux.
Sono stati sviluppati diversi strumenti clinici di previsione per aiutare i medici a determinare la probabilità clinica di HIT: per esempio, la scala di probabilità Warkentin (4TS) e lo HIT expert probability score. Anche se le regole di predizione clinica differiscono su dettagli specifici, tutti si concentrano su diverse caratteristiche fondamentali: l’entità della riduzione della conta piastrinica, i tempi di riduzione della conta piastrinica (o altri eventi relativi alla HIT) in relazione all’inizio dell’eparina e alla presenza o assenza di spiegazioni alternative alla trombocitopenia.
Le opzioni di trattamento per la HIT si basano sul sistema di punteggio 4TS di Warkentin. Se il punteggio 4TS è ≥4, l’eparina deve essere interrotta immediatamente e considerato un anticoagulante non-eparina. Per i punteggi ≤3, le opzioni di trattamento dipenderanno dalla valutazione del medico.
Con un trattamento adeguato, il recupero delle piastrine nei pazienti con HIT si verifica, in genere, entro una settimana, anche se nei casi gravi possono essere necessari tempi più lunghi. Nei pazienti che non hanno complicazioni iniziali, non ci sono implicazioni a lungo termine conosciute, se non il rischio di recidiva di HIT con il riutilizzo prolungato di eparina.
Dopo il recupero delle piastrine, non è necessario alcun monitoraggio, se non quello di routine, come per un qualsiasi trattamento anticogulante.
I pazienti devono aggiungere l’allergia all’eparina alla loro lista di allergie a farmaci.
È in corso uno studio clinico per valutare l’uso di rivaroxaban in pazienti con HIT, sospetta o confermata.
Lori-Ann Linkins
Heparin induced thrombocytopenia
BMJ 2015;350:g7566 doi: 10.1136/bmj.g7566 (Published 8 January 2015)
Link: http://www.bmj.com/content/350/bmj.g7566
La versione completa del dibattito, che si è svolto sull’web è consultabile sul sito BMJ Best Practice
Link: http://bestpractice.bmj.com/best-practice/monograph/1202.html
