Un’analisi dei dati della segnalazione spontanea nel database dell’Organizzazione Mondiale della Sanità.
Background
Le reazioni idiosincratiche, come epatotossicità e discrasie ematiche, sono tra le principali cause di ritiro dei farmaci dal mercato. Secondo la teoria dei metaboliti reattivi, queste possono essere dovute all’attivazione metabolica di allarmi strutturali: funzionalità della molecola del farmaco, che sono suscettibili di bioattivazione da parte dei metaboliti reattivi. Tuttavia, non è mai stata studiata la relazione tra l’attivazione metabolica degli alert strutturali nei farmaci e la tossicità misurata in vivo come segnalazione disproporzionata di reazioni avverse a farmaco (ADR), nel database dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) VigiBase.
Obiettivi
Lo studio ha l’obiettivo di verificare se le associazioni di epatotossicità segnalate trai FANS con segnali strutturali e i FANS con segnali strutturali mitigati sono presenti in maniera disproporzionata nel database delle segnalazioni ADR VigiBase dell’Uppsala Monitoring Centre dell’OMS. La portata della disproporzionalità di queste associazioni è stata confrontata con le associazioni FANS-emorragia: un tipo di ADR, che non è associato alla formazione di metaboliti reattivi.
Metodi
Sono stati calcolati gli odds ratio di segnalazione di cinque FANS: bromfenac (ritirato), lumiracoxib (ritirato), diclofenac, ibuprofene e naprossene, associati ai termini MedDRA insufficienza epatica, alterazione della funzionalità epatica, necrosi epatica ed epatite. La sproporzione dell’associazione di queste ADR è stata confrontata con il termine MedDRA emorragia.
Risultati
I risultati mostrano che l’epatotossicità è più sproporzionatamente segnalata nel database dell’OMS per i FANS con segnali strutturali (bromfenac, lumiracoxib, diclofenac) che per i FANS con segnali strutturali mitigati (ibuprofene e naprossene). Questa differenza nelle segnalazioni di ADR tra FANS con alert strutturali e FANS con alert mitigati non si osserva per l’emorragia, una ADR non associata alla formazione di metaboliti reattivi.
Conclusioni
Questo studio dimostra che, anche se le segnalazioni spontanee hanno molti limiti, i risultati sono in linea con le precedenti ricerche sul concetto di metabolita reattivo. Negli studi futuri, andrà valutato se gli alert strutturali ed il loro numero nei FANS svolgono effettivamente un ruolo nell’epatotossicità osservata.
N. Jessurun, E. van Puijenbroek .
Relationship Between Structural Alerts in NSAIDs and Idiosyncratic Hepatotoxicity: An Analysis of Spontaneous Report Data from the WHO Database.
Drug Saf. 2015 Mar 19. [Epub ahead of print]
Link: http://link.springer.com/article/10.1007%2Fs40264-015-0282-z
