Una revisione sistematica e meta-analisi di studi osservazionali e randomizzati.
La stragrande maggioranza (85-95%) degli oltre 380 milioni di persone col diabete nel mondo, ha il diabete di tipo 2.
Gli Inibitori della dipeptidil peptidasi 4 (DPP-4) sono una classe relativamente nuova di agenti per il trattamento del diabete di tipo 2, che produce un effetto ipoglicemizzante attraverso l’aumento dei livelli plasmatici delle incretine.
Risultati di studi randomizzati e controllati hanno evidenziato che gli inibitori della DPP-4 riducono i livelli di emoglobina glicata (HbA1c), non influenzano il peso corporeo, sono correlati a un basso rischio di ipoglicemia e non aumentano il rischio di eventi cardiovascolari.
La American Diabetes Association e la European Association for the Study of Diabetes hanno raccomandato questa classe di farmaci come trattamento di seconda linea per il diabete di tipo 2.
Un importante e recente trial (SAVOR-TIMI 53) ha riportato un aumento del rischio di ricovero ospedaliero per insufficienza cardiaca (Hazard ratio 1,27, IC 95% 1,07-1,51) con l’inibitore della DPP-4 saxagliptin. La scoperta, inaspettata, ha sollevato preoccupazione trai professionisti e le autorità sanitarie. Nel 2014, la statunitense Food and Drug Administration (FDA) ha chiesto alla casa produttrice i dati dei trial clinici, per indagare la possibile associazione tra l’uso di saxagliptin e l’insufficienza cardiaca. La FDA ha, poi, raccomandato ai pazienti di non interrompere l’assunzione di saxagliptin, ma di consultarsi con il proprio medico per qualunque dubbio sulla terapia e, ai medici, di continuare a seguire le raccomandazioni per la prescrizione del farmaco, incluse nell’autorizzazione all’immissione in commercio.
Successivamente, i trial EXAMINE, che testa Alogliptin e TECOS, che testa sitagliptin, non hanno segnalato alcun effetto significativo sui ricoveri ospedalieri per insufficienza cardiaca.
Le prove derivanti da studi osservazionali non sono coerenti e l’effetto degli inibitori della DPP-4 sull’insufficienza cardiaca rimane controverso.
Una revisione sistematica di studi clinici e osservazionali offre l’opportunità di riconsiderare l’intero corpo delle prove e, potenzialmente, risolvere la questione. Per questo motivo, gli autori di questo lavoro hanno effettuato una revisione sistematica, al fine di valutare l’entità del rischio di insufficienza cardiaca o ricovero ospedaliero per insufficienza cardiaca, nei pazienti con diabete di tipo 2 trattati con inibitori della DPP-4.
Obiettivi
Esaminare l’associazione tra gli inibitori della dipeptidil peptidasi 4 (DPP-4) ed il rischio di insufficienza cardiaca o ospedalizzazione per insufficienza cardiaca, in pazienti con diabete di tipo 2.
Metodi
Disegno: revisione sistematica e meta-analisi di studi randomizzati e osservazionali.
Fonti dei dati: Medline, Embase, Cochrane registro centrale degli Studi clinici controllati e ClinicalTrials.gov fino al 25 giugno 2015 e comunicazione con gli esperti.
Criteri di ammissibilità: studi controllati randomizzati, studi controllati non randomizzati, studi di coorte e caso-controllo, che hanno confrontato i DPP-4 con placebo, modifica dello stile di vita o farmaci antidiabetici attivi, negli adulti con diabete di tipo 2 e hanno riportato, in maniera esplicita, il risultato di insufficienza cardiaca o l’ospedalizzazione per insufficienza cardiaca.
Analisi dei dati: gruppi di revisori hanno selezionato gli studi ammissibili, in modo indipendente, valutato il rischio di bias ed estratto i dati, utilizzando moduli standardizzati. I dati provenienti da trial e studi osservazionali sono stati raggruppati separatamente; la qualità delle prove è stata valutata con l’approccio GRADE.
Risultati
Sono risultati eleggibili 43 trial (n = 68.775) e 12 studi osservazionali (9 studi di coorte, 3 studi caso-controllo nested; n = 1.777.358).
Il raggruppamento di 38 trial, che registravano l’insufficienza cardiaca ha fornito evidenze di bassa qualità per un possibile rischio di insufficienza cardiaca simile per l’uso di DPP-4 ed i controlli (42/15.701 v 33/12.591; odds ratio 0.97 IC 95% 0,61-1,56; differenza di rischio -2 eventi per 1000 pazienti con diabete di tipo 2 da più di cinque anni).
Gli studi osservazionali hanno fornito stime degli effetti generalmente coerenti con i risultati dei trial, ma con prove di qualità molto bassa.
Il raggruppamento dei cinque trial, che riportano i ricoveri per insufficienza cardiaca ha fornito prove di qualità moderata per un maggiore rischio nei pazienti trattati con inibitori DPP-4 rispetto al controllo (622/18.554 v 552/18.474; 1,13; 1,00-1,26; +8).
La sintesi dei risultati di studi osservazionali, allo stesso modo, ha suggerito (con evidenza di qualità molto bassa) un possibile aumento del rischio di ricovero per insufficienza cardiaca (odds ratio aggiustato 1.41, IC 95% 0,95-2,09), nei pazienti trattati con inibitori della DPP-4 (esclusivamente sitagliptin) rispetto al non uso.
Conclusioni
L’effetto degli inibitori della DPP-4 sul rischio di insufficienza cardiaca nei pazienti con diabete di tipo 2 rimane incerto, dato il periodo di follow-up relativamente breve e la bassa qualità delle prove. Sia gli studi clinici controllati e randomizzati che gli studi di osservazione, tuttavia, suggeriscono che questi farmaci possono aumentare il rischio di ricovero in ospedale per insufficienza cardiaca, nei pazienti con malattie cardiovascolari preesistenti o con molteplici fattori di rischio per queste malattie.
L Li, S Li, K Deng, J Liu, PO Vandvik, P Zhao, L Zhang, J Shen, MM Bala, ZN Sohani, E Wong, JW Busse, S Ebrahim, G Malaga, LP Rios, Y Wang, Q Chen, GH Guyatt, X Sun
Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and risk of heart failure in type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis of randomised and observational studies
BMJ 2016;352:i610
http://www.bmj.com/content/352/bmj.i610
