Una revisione delle evidenze pubblicate valuta i dati sulla sicurezza del ketoconazolo e le possibili alternative terapeutiche.
Il ketoconazolo è stato introdotto nel 1981 per il trattamento orale delle infezioni fungine. Fin dall’introduzione del farmaco, è stato individuato il rischio di danno epatico come potenzialmente associato al ketoconazolo.
Sulla base dei dati pubblicati disponibili è difficile determinare la reale incidenza o la prevalenza del danno epatico.
Gli autori rilevano che i report basati su casi clinici e gli studi epidemiologici di danno epatico correlato al ketoconazolo hanno tutti dei limiti metodologici e un potenziale bias intrinseco. Osservano, inoltre, che i dati raccolti fino ad oggi e pubblicati nella letteratura biomedica indicano che il ketoconazolo è raramente menzionato come farmaco offensivo in una serie quantitativamente significativa di casi di danno o insufficienza epatica da farmaco. Tra gli studi focalizzati sui pazienti che assumono ketoconazolo, l’incidenza o prevalenza di disfunzione epatica è bassa; nella maggior parte dei casi, la disfunzione o lesione è asintomatica e rilevabile solo come anomalie nei test biochimici di funzionalità epatica, inoltre, è completamente reversibile nel corso del tempo, con o senza interruzione del ketoconazolo.
Il danno epatico sintomatico, grave o irreversibile sembra essere poco frequente. Sono, comunque, stati riportati casi di insufficienza epatica associata a ketoconazolo, che hanno richiesto il trapianto di fegato o hanno avuto esito mortale. Sebbene suggerita in alcuni studi, la relazione del danno epatico da ketoconazolo con la dose e/o la durata della terapia non è ancora stata chiarita. L’età del paziente, malattie preesistenti del fegato e trattamenti concomitanti con altri farmaci potenzialmente epatotossici sono stati citati come possibili fattori predisponenti. Nel 2013, dopo più di 3 decenni di uso clinico del ketoconazolo, la FDA e l’ EMA- CHMP hanno emesso contemporaneamente un avviso circa il rischio di danno epatico da ketoconazolo. L’azione regolatoria sembra basarsi sulle segnalazioni di Reazioni Avverse registrate nel sistema della FDA, ma questi dati non sono stati pubblicati.
Sul medico curante, grava, ora, una maggiore responsabilità medico-legale, perché se prima prendeva la decisione di prescrivere il ketoconazolo basandosi sulle prove scientifiche e sulla valutazione di rischi e benefici, ora deve tenere conto anche del potenziale rischio di epatotossicità, raro ma possibile.
Per i pazienti con malattia fungina, sono disponibili trattamenti orali alternativi, probabilmente terapeuticamente equivalenti al ketoconazolo. Le opzioni includono itraconazolo, fluconazolo, voriconazolo e terbinafina. Tuttavia, tutti questi farmaci alternativi sono stati associati a danno epatico e altri effetti negativi e nessuno è considerato più sicuro del ketoconazolo.
La ricerca clinica sulle interazioni farmacologiche è significativamente alterata e complicata dalle restrizioni d’uso del ketoconazolo. Il forte inibitore del CYP3A, ora, non è praticamente disponibile per indagini cliniche, anche se non sono stati pubblicati casi di volontari arruolati in ricerche cliniche, che abbiano registrato danni epatici dovuti al ketoconazolo.
Itraconazolo e claritromicina sono stati proposti come farmaci sostitutivi del ketoconazolo, per la ricerca. Gli autori ritengono che il primo sia una possibile alternativa ragionevole, ma non la seconda.
Se devono essere condotti studi di interazione su popolazioni di pazienti anziché su volontari, per esempio con farmaci oncologici, vanno prese in considerazione altre possibili tossicità con altri inibitori. Ad esempio, i pazienti oncologici pesantemente trattati con le antracicline possono essere a rischio dell’effetto inotropo negativo osservato con l’itraconazolo.
Infine, l’evidenza disponibile indica di considerare il ritonavir a basso dosaggio, che è sicuro e ben tollerato, come opzione per sostituire il ketoconazolo, nell’ambito della ricerca clinica.
HK Greenblatt, DJ Greenblatt.
Liver injury associated with ketoconazole: review of the published evidence.
J Clin Pharmacol. 2014 Dec;54(12):1321-9. doi: 10.1002/jcph.400. Epub 2014 Oct 1.
Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25216238
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jcph.400/pdf
