Un’analisi secondaria prespecificata del trial FOURIER valuta rischi e benefici di un marcato abbassamento del livello di colesterolo LDL con l’inibitore del PCSK9.
Il colesterolo LDL è un fattore di rischio noto per la malattia cardiovascolare aterosclerotica, ma rimane dibattuto quanto dovrebbe essere abbassato e fino a che livello possa essere abbassato in sicurezza.
Obiettivi
Indagare la correlazione tra livelli di colesterolo LDL progressivamente più bassi, raggiunti a 4 settimane ed efficacia e sicurezza di evolocumab, un anticorpo monoclonale che inibisce la proproteina convertasi subtilisina/kexina di tipo 9 (PCSK9).
Metodi
È stata condotta un’analisi secondaria prespecificata su 25.982 pazienti del trial clinico randomizzato FOURIER (Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Subjects With Elevated Risk), per valutare la correlazione tra livello di colesterolo LDL raggiunto dopo 4 settimane e conseguenze cardiovascolari (endpoint primario composito di morte cardiovascolare, infarto miocardico, ictus, rivascolarizzazione coronarica o angina instabile; endpoint secondario composito di morte cardiovascolare, infarto miocardico o ictus) e 10 eventi prespecificati di sicurezza, con follow-up medio di 2.2. anni. Sono stati usati modelli multivariabili per correggere l’effetto di fattori associati al livello di colesterolo raggiunto.
Risultati
Tra l’8 febbraio 2013 ed il 5 giugno 2015, 27.564 pazienti sono stati assegnati casualmente al trattamento, nello studio FOURIER; a 1.025 (4%) pazienti non è stato misurato il colesterolo LDL alle 4 settimane e 557 (2%) hanno avuto un evento dell’endpoint primario o uno dei 10 eventi di sicurezza prespecificati prima della visita delle 4 settimane. Dei rimanenti 25.982 pazienti, (94% di quelli assegnati casualmente) 13.013 sono stati assegnati a evolocumab e 12.969 al placebo.
Su 25.982 pazienti, 2.669 (10%) hanno raggiunto livelli di colesterolo LDL ≤ 0·5 mmol/L, 8.003 (31%) livelli compresi tra 0.5 e 1.3 mmol/L, 3.444 (13%) tra 1.3 e 1.8 mmol/L, 7.471 (29%) tra 8 e 2.6 mmol/L e 4.395 (17%) pazienti hanno raggiunto livelli di colesterolo LDL ≥ 2.6 mmol/L.
È risultata una correlazione altamente significativa e monotonica tra basse concentrazioni di colesterolo LDL e minori rischi di endpoint primari e secondari di efficacia, fino al percentile più basso (colesterolo LDL ≤ 0.2 mmol/L; p=0.0012 per l’endpoint primario; p=0.0001 per l’endpoint secondario).
Al contrario, non sono state osservate associazioni tra livello di colesterolo LDL raggiunto ed i principali esiti di sicurezza, né per gli eventi avversi gravi, né per gli eventi di sicurezza prespecificati.
Conclusioni
È risultata una correlazione monotonica tra livello di colesterolo LDL raggiunto e principali esiti cardiovascolari, fino ai livelli più bassi di colesterolo. Al contrario, non ci sono stati problemi di sicurezza neanche con livelli molto bassi di colesterolo LDL, in un follow-up medio di 2.2 anni.
Questi dati supportano l’abbassamento del colesterolo LDL anche al di sotto dei livelli attualmente raccomandati, nei pazienti con malattie cardiovascolari.
ClinicalTrials.gov NCT01764633
Finanziamento: Amgen.
Lancet. 2017 Aug 25. pii: S0140-6736(17)32290-0. doi: 10.1016/S0140-6736(17)32290-0. [Epub ahead of print]
Clinical efficacy and safety of achieving very low LDL-cholesterol concentrations with the PCSK9 inhibitor evolocumab: a prespecified secondary analysis of the FOURIER trial.
Giugliano RP, Pedersen TR, Park JG, De Ferrari GM, Gaciong ZA, Ceska R, Toth K, Gouni-Berthold I, Lopez-Miranda J, Schiele F, Mach F, Ott BR, Kanevsky E, Pineda AL, Somaratne R, Wasserman SM, Keech AC, Sever PS, Sabatine MS; FOURIER Investigators.
http://www.thelancet.com/pdfs/journals/lancet/PIIS0140-6736(17)32290-0.pdf
