Un interessante caso clinico pubblicato sul New England Journal of Medicine ci fa riflettere sulle sovrapposizioni tra patologie psichiatriche, cardiopatie, ed eventi avversi da farmaco.
Paziente di 62 anni in valutazione presso la clinica psichiatrica per depressione associata a sindrome ansiosa.
La diagnosi di depressione maggiore risale a 15 anni fa, epoca in cui alla moglie, durante la gravidanza, veniva diagnosticato un cancro. Si trattò di un esordio depressivo brusco, mentre i sintomi di ansia generalizzata crebbero di pari passo con l’aggravamento delle condizioni della moglie, fino alla sua morte. Le terapie a base di buspirone, sertralina ed escitalopram risultarono inefficaci, mentre citalopram e clonazepam furono in grado di tenere sotto controllo i sintomi a lungo, finché si decise, dopo diversi anni, di interrompere il citalopram.
Passato un anno, ovvero 20 mesi prima della attuale presentazione, il paziente si rivolse al medico curante lamentando una ricaduta dell’ansia e della depressione, associate a letargia, perciò fu deciso di reintrodurre citalopram in terapia. 3 settimane dopo i sintomi di natura psichiatrica migliorarono, al contrario della letargia.
Alla visita medica si registrarono i seguenti parametri:
- Pressione arteriosa 108/75 mmHg,
- Ritmo cardiaco irregolare, circa 130 battiti per minuto.
L’elettrocardiogramma mise in evidenza una fibrillazione atriale con risposta ventricolare rapida. Fu quindi instaurata terapia con metoprololo succinato, un beta-bloccante, e dabigatran, anticoagulante orale. Fu eseguito inoltre un ecocardiogramma trans-toracico che evidenziava dilatazione a carico di atrio sinistro e ventricolo sinistro, normale frazione di eiezione sinistra, lieve ipertrofia del ventricolo sinistro, valvole cardiache nella norma per morfologia e funzione.
Dopo 4 settimane, ovvero 18 mesi prima della presentazione odierna, alla visita di controllo cardiologica il paziente lamentava episodi giornalieri di palpitazioni. Pressione arteriosa: 140/60 mmHg, frequenza cardiaca 60 bpm, regolare. All’ECG: ritmo sinusale con un lieve prolungamento del tratto QTc, pari a 466 msec. Si decise quindi di eseguire un monitoraggio Holter ECG per 24h, risultato sostanzialmente nella norma.
Circa un anno dopo (5 mesi prima della attuale presentazione), il paziente lamentava un peggioramento dell’ansia e della depressione, legati in parte a problematiche personali di natura economica e in parte al fatto che alla compagna era stata diagnosticata una recidiva di cancro.
In quel periodo il paziente abusava di alcolici in maniera intermittente; accusava attacchi di panico settimanali caratterizzati da tachicardia, confusione mentale, irrequietezza e tremore; questi attacchi avevano una durata di 30 minuti ed erano in qualche modo correlati all’assunzione di alcool. Dopo 4 mesi in queste condizioni, il paziente si rivolgeva alla clinica psichiatrica.
Alla visita di controllo psichiatrica, dopo un altro mese, il paziente si descriveva di umore depresso ed ansioso. Continuava ad avere attacchi di panico, e anche la depressione andava peggiorando; lamentava scarsa capacità di concentrazione, bassa energia, bassa autostima e una tendenza a dormire 2 o 3 ore in più del normale la notte. Dichiarava di avere appetito, ma aveva perso 6.4 kg nell’arco di un anno e mezzo. Non aveva allucinazioni né pensieri di lesionismo auto- o etero- diretto. Gli attacchi di panico si presentavano sempre con tachicardia, confusione, irrequietezza, tremore e debolezza generale, ma alcuni episodi duravano anche diverse ore. Non c’erano eventi scatenanti, gli episodi potevano accadere in qualsiasi ora del giorno ma anche della notte, destandolo dal sonno. Il paziente dichiarava di non avere dolore toracico né dispnea.
All’anamnesi erano presenti: fibrillazione atriale, ipertensione, iperlipidemia, asma, malattia da reflusso gastro-esofageo, osteoartrite, poliposi intestinale, carenza di vitamina D. Pregresso intervento di appendicectomia e artroplastica del ginocchio. Nessuna ospedalizzazione per cause psichiatriche. In terapia attuale con citalopram, clonazepam, dabigatran, metoprololo succinato, fluticasone e albuterolo. Montelukast gli aveva causato reazioni avverse, mentre la setralina gli aveva causato parestesie.
All’anamnesi familiare abuso di alcool da parte dei genitori. Diversi parenti da parte di padre avevano sofferto di depressione, mentre una zia materna aveva commesso suicidio mediante overdose da farmaco. La madre del paziente soffriva di enfisema polmonare, morta di cancro alla mammella. Il padre era iperlipidemico, morto di asbestosi.
Il paziente, diplomato, lavorava da 20 anni presso l’università; nell’ultimo anno, per ragioni economiche, aveva cominciato un secondo lavoro nell’ambito commerciale. Nessun uso di tabacco né sostanze illegali, mentre assumeva in media 4-6 bicchieri di whisky a settimana con occasionali binge.
Alla visita psichiatrica la pressione era 112/67 mmHg, frequenza cardiaca 64 bpm, regolare. Il paziente si presentava ben curato, vigile, orientato e cooperante, con eloquio fluente. Umore triste e disforico, emotività piatta. L’insight nei confronti della malattia psichiatrica buono. Gli esami di laboratorio degli ultimi 5 mesi buoni. La terapia con clonazepam e citalopram venne confermata, veniva però introdotto aripiprazolo.
Tre settimane dopo il paziente ha presentato astenia, numerosi episodi di palpitazioni seguiti da una pre-sincope. Nessun dolore toracico né dispnea.
Al pronto soccorso: temperatura corporea 36.6°C, pressione arteriosa 163/92 mmHg, frequenza cardiaca aritmica con 120 bpm di media. L’analisi delle urine, lo screening tossicologico, la funzione renale, gli elettroliti e la troponina T erano tutti normali. L’ECG mostrava fibrillazione atriale e alterazioni aspecifiche del tratto ST. Veniva somministrato diltiazem, un antiaritmico, per via intravenosa e successivamente orale. Durante il monitoraggio cardiaco il paziente ha avuto due episodi di pre-sincope, in concomitanza con pause sinusali di 6 e 7 secondi. Ricoverato in cardiologia, riceve l’impianto di un pace-maker cardiaco bicamerale, per poi essere dimesso due giorni dopo.
Dopo altre 2 settimane il paziente si reca alla visita di controllo psichiatrica, riportando un notevole miglioramento dell’umore e dei livelli di energia in seguito alla terapia con aripiprazolo, senza nuovi attacchi di panico. Presenti invece ipersonnia, astenia, e una forma di annebbiamento mentale a fine giornata. Tre giorni dopo. in seguito a rivalutazione da parte della clinica cardiologica, il metoprololo veniva interrotto perché ritenuto responsabile dell’astenia.
Dopo altre 3 settimane, il paziente riferisce allo psichiatra di non essere andato a lavoro per via di un incremento dell’ansia e della preoccupazione, accompagnati da cardiopalmo e tachicardia. Sosteneva che aripiprazolo non stava più tenendo sotto controllo i sintomi ansiosi. L’umore era buono così come l’energia, il sonno e l’appetito, però aveva cominciato a notare debolezza alle gambe, irrequietezza e una difficoltà a respirare associata ai sintomi di ansia. È stata aumentata la dose di aripiprazolo.
Diagnosi differenziale
Questo paziente ha un lungo passato di problematiche di natura psichiatrica, al contrario i problemi cardiaci sono piuttosto recenti; questo ci offre la possibilità di fare delle considerazioni sulle complesse interazioni tra i due sistemi. I sintomi riferiti dal paziente – tra cui ansia, tachicardia, palpitazioni, irrequietezza, affaticamento – non sono specifici né dell’ambito psichiatrico né di quello cardiologico, il che ci impone di prendere in considerazione entrambe le categorie per impostare una diagnosi differenziale. Possiamo tentare di suddividere la diagnosi tra le due discipline, tenendo però bene a mente il fatto che la distinzione tra le categorie si sta facendo sempre più sottile, tanto che si parla di “asse cuore-cervello”, influenzato sia da meccanismi psicologici che comportamentali.
Bisogna inoltre considerare che alcuni dei farmaci che assume regolarmente possono determinare reazioni avverse e quindi essere essi stessi causa di alcuni dei sintomi lamentati dal paziente. In questa sede ci concentreremo sugli aspetti farmacologici; per una discussione completa sulla diagnosi differenziale in merito alle cause cardiache e psichiatriche si rimanda all’articolo di riferimento.
Fibrillazione atriale ricorrente
Il metoprololo è stato interrotto 3 settimane prima che il paziente si fosse presentato dallo psichiatra lamentando un aumento dell’ansia, debolezza, dispnea e palpitazioni.
I farmaci che interagiscono con il nodo atrio-ventricolare, come i beta-bloccanti e i calcio-antagonisti, sono usati routinariamente nel controllo della frequenza cardiaca in pazienti con fibrillazione atriale. Coloro che accanto alla tachicardia hanno anche disturbi di tipo psichiatrico in genere rispondono meglio ai beta-bloccanti rispetto che ai calcio-antagonisti. L’interruzione del metoprololo potrebbe aver innescato la recidiva in questo paziente. Un pace-maker cardiaco bicamerale ci assicura che la frequenza di contrazione ventricolare non scenda sotto la norma; d’altra parte, però, la fibrillazione atriale può anche portare a una tachicardia che raggiunge i 120 o 130 bpm, inducendo sintomi soggettivi di sofferenza, tra cui palpitazioni, cardiopalmo e dispnea.
Intossicazione da sostanze
L’assunzione di sostanze stimolanti, come cocaina o amfetamine, può generare sintomi da attivazione del sistema simpatico, inclusi ansia e irrequietezza.
In ogni caso, il paziente non presentava alcun segno di intossicazione da sostanza stimolante, come ad esempio insonnia, anoressia, tachicardia o allucinazioni. Oltretutto il paziente stesso dichiarava di non fare uso di sostanze illegali, dato confermato dall’esame tossicologico delle urine.
Sindrome da astinenza
L’astinenza da alcool o da sedativi (es. benzodiazepine) può contribuire a creare uno stato di iperattività o instabilità del sistema nervoso autonomo, accompagnato da ansia e panico.
Mancano però in questo caso altri sintomi associati quali tremore, l’insonnia, l’agitazione psicomotoria o le convulsioni. La storia clinica del paziente, inoltre, non è suggestiva di una dipendenza da sostanze, oltre al fatto che non c’è stata una cessazione brusca nell’assunzione di alcool o benzodiazepine.
C’è da dire però che il paziente abusa saltuariamente di alcoolici, e spesso è difficile stabilire correttamente un vero abuso di sostanze sulla base di misure cliniche, siano esse oggettive o soggettive. Piuttosto, l’utilizzo di alcool da parte del paziente sembra venir scatenato da fattori stressanti di natura psicologica, il che fa emergere ancor più le complesse interrelazioni tra l’ansia, l’abuso di alcool e la disfunzione cardiaca.
Torsioni di punta e prolungamento del QT
Le torsioni di punta rappresentano una condizione potenzialmente letale di tachicardia ventricolare, causate da una ripolarizzazione anomala del miocardio associata a ipokaliemia, ipomagnesemia e prolungamento dell’intervallo QT.
Quest’ultimo è di particolare interesse nel nostro caso, in quanto è presente un fattore di rischio specifico rappresentato dal citalopram, che rappresenta l’inibitore selettivo del reuptake della serotonina (SSRI) maggiormente associato a prolungamento del QT. Inoltre, al momento della presentazione, questo paziente stava assumendo aripiprazolo e albuterolo, anch’essi associati al prolungamento del QT.
Tutti gli agenti antipsicotici sono stati associati ad un prolungamento dell’intervallo QT, ma questo effetto sembra essere più grave con l’uso di fenotiazine. D’altra parte l’aripiprazolo, un antipsicotico atipico in quanto presenta la singolare proprietà di agire da agonista parziale dopaminergico, mostra il minor grado di alterazione del QT. Esistono in letteratura due episodi che legano l’aripiprazolo con torsioni di punta o prolungamento del QT, ma in entrambi i casi si trattava di pazienti con numerosi fattori di rischio ed altri elementi confondenti.
Risulta complicato stratificare precisamente il rischio dei singoli farmaci antipsicotici, ma in ogni caso aripiprazolo sembra essere tra i più sicuri all’interno di questa classe.
Tra gli altri farmaci antidepressivi, i triciclici sono i più associati al prolungamento del QT per la loro capacità di bloccare i canali del sodio.
Gli SSRI sono considerati relativamente sicuri, oltre ad essere stati estensivamente studiati in popolazioni affette da cardiopatie. L’uso del citalopram, il quale presenta il maggior potenziale in quanto a prolungamento del QT, non è raccomandato sopra i 40 mg al giorno nella popolazione generale o sopra i 20 mg nella popolazione oltre i 60 anni di età o con ridotta funzionalità epatica. Nonostante l’evidenza dell’azione sul QT, non è dimostrato che questo aumenti il rischio di torsioni di punta e morte cardiaca improvvisa. Tra l’altro l’atto di ridurre la dose di citalopram in risposta alle problematiche cardiache sembra portare ad un aumento di ospedalizzazioni psichiatriche, aumento nelle prescrizioni di farmaci sedativi e ipnotici, senza un miglioramento netto degli outcome cariaci o della mortalità per tutte le cause.
Sommario del caso clinico
Data la recente interruzione della terapia con metoprololo, una riesacerbazione della fibrillazione atriale è la spiegazione più probabile. I pazienti affetti da sindrome ansiosa e depressione possono subire i sintomi in maniera più accentuata, probabilmente in relazione ad una aumentata “consapevolezza interocettiva”. Le analisi da eseguire in questo caso si dovrebbero quindi focalizzare sulla valutazione della funzionalità cardiaca, inclusi il ritmo, la struttura e la funzione contrattile. Utile ripetere gli ormoni tiroidei. Potrebbe essere utile inoltre discutere a riguardo dell’abitudine all’alcool, il quale potrebbe venir utilizzato come auto trattamento per l’ansia, aumentando nel contempo l’instabilità del sistema nervoso autonomo e i sintomi cardiaci.
Chen et al. “Case 9-2019: A 62-Year-Old Man with Atrial Fibrillation, Depression, and Worsening Anxiety.”
New England Journal of Medicine, March 21, 2019; DOI: 10.1056/NEJMcpc1900140
