Sebbene la metformina sia un farmaco di scelta nel trattamento del diabete mellito di tipo 2, alcuni pazienti non dovrebbero riceverla a causa del rischio di causare loro un’acidosi lattica. La principale controindicazione è costituita dalla disfunzione renale e in questo caso è necessario ridurre la dose come indicato nel foglietto illustrativo del farmaco.
La metformina, assieme ad altri farmaci della classe dei biguanidi, incrementa i livelli di lattati plasmatici in modo concentrazione dipendente, inibendo la respirazione mitocondriale principalmente nel fegato. I fattori che precipitano l’instaurarsi di un’acidosi lattica implicano elevate concentrazioni plasmatiche di metformina (quali quelle che si generano in individui con disfunzione renale) e un evento secondario o una condizione che dis-regola la produzione di lattati o la loro clearance (es, cirrosi, sepsi, ipoperfusione, insufficienza cardiaca). Poiché tali eventi secondari sarebbero imprevedibili e la mortalità associata con l’acidosi lattica da metformina si avvicina al 50%, il farmaco è stato controindicato in coloro che hanno una disfunzione renale moderata o grave fin dalla sua approvazione per minimizzare il rischio di concentrazioni plasmatiche tossiche di metformina. Le concentrazioni plasmatiche di metformina che vengono usualmente rinvenute nei soggetti in cui si è sviluppata l’acidosi lattica sono >5 μg/mL (range terapeutico <2 μg/mL).
L’attuale incidenza di acidosi lattica nella pratica clinica è assai bassa e si aggira intorno a <10 casi per 100,000 pazienti-anno. La metformina è stata usata nella pratica clinica per almeno 50 anni ed è ritenuto essere un farmaco piuttosto sicuro, probabilmente anche grazie alle restrizioni di utilizzo imposte fin dall’inizio sul suo uso nei pazienti con disfunzione renale, senza esporre così numerosi soggetti ad un rischio eccessivo.
Introduzione. Vi sono evidenze che suggeriscono che dosi terapeutiche di metformina causino con difficoltà acidosi lattica. Lo ricerca presentata nel presente articolo ha focalizzato l’attenzione sui case reports pubblicati di associazione tra uso della metformina e acidosi lattica, ha determinato la frequenza dei fattori di rischio indipendenti pre-esitenti nei casi suddetti, ha esplorato l’associazione tra i fattori di rischio e la mortalità nei casi di acidosi lattica e ha esplorato la relazione tra le dosi prescritte di metformina, le concentrazioni plasmatiche elevate e lo sviluppo di acidosi lattica in soggetti con disfunzione renale.
Metodi. È stata condotta una review sistematica per identificare i casi di acidosi lattica. Il nesso di causalità è stato valutato usando il sistema del World Health Organisation-Uppsala Monitoring Centre e l’algoritmo di Naranjo. È stata considerata l’aderenza della dose alle linee guida per i casi con disfunzione renale e l’associazione tra concentrazioni di metformina plasmatica allo stato stazionario prima dell’ammissione allo studio.
Risultati. Gli autori hanno identificato 559 casi di acidosi lattica associata alla metformina. La maggior parte dei casi revisionati presentava un fattore di rischio indipendente per acidosi lattica. La dose di metformina prescritta eccedeva quella consigliata nelle linee guida nel 60% dei casi in pazienti con ridotta funzione renale. Le concentrazioni plasmatiche iniziali di metformina allo stato stazionario erano predittive di essere al di sotto il limite superiore previsto del range terapeutico di 5 mg/L.
Conclusioni. Quasi tutti i casi di acidosi lattica associata alla metformina revisionati presentavano fattori di rischio indipendenti per acidosi lattica, supportando l’idea che la metformina giocasse un ruolo additivo. La dose di metformina prescritta, in media, eccedeva la dose raccomandata di 1000 mg/die in pazienti con vari gradi di disfunzione renale ma le concentrazioni plasmatiche iniziali non eccedevano il range terapeutico.
Bibliografia
Metformin-associated lactic acidosis: Current perspectives on causes and risk. R. DeFronzo a, G. A. F. b, K. Chenc, T. A. Bicsak. Metabolism clinical and experimental 65 (2016) 20-29.
The Association between Metformin Therapy and Lactic Acidosis. Kuan IHS1, Savage RL2,3, Duffull SB1, Walker RJ4, Wright DFB5. Drug Saf. 2019 Dec;42(12):1449-1469. Leggi l’abstract qui.
