Sempre più vicino è il momento in cui la simulazione In Silico spiazzerà i modelli classici di sperimentazione clinica per lo sviluppo di nuovi farmaci. Ecco un esempio di come l’analisi del Big Data e il Machine Learning possano essere utilizzati per predire la tossicità cardiaca di una molecola prima ancora che questa venga testata In Vivo
La tossicità cardiaca è uno degli scogli da superare durante lo sviluppo di molti nuovi agenti farmacologici.
L’aritmia indotta da farmaco è così strettamente associata a livello elettrocardiografico con il prolungamento dell’intervallo QT che quest’ultimo viene comunemente accettato come marcatore surrogato per valutare il rischio di aritmie cardiache. Sfortunatamente, l’intervallo QT come marcatore è troppo sensibile e poco specifico, il che significa che per quanto sia in grado di scovare un’alta percentuale di cuori malati, allo stesso tempo può essere presente anche in cuori sani. Ciò determina il fatto che molti farmaci nelle prime fasi di sviluppo possano venire accantonati in seguito al riscontro di un QT alterato, molti dei quali sarebbero invece risultati altrimenti utili.
Nell’eterna ricerca di metodi migliori per stimare l’impatto di una nuova molecola – potenziale farmaco, i modelli computerizzati basati sul bog data e le simulazioni virtuali stanno lentamente ma inesorabilmente prendendo sempre più piede. Un gruppo di ricercatori della University of California Davis ha messo a punto un nuovo approccio in grado di predire l’impatto di una sostanza sul ritmo cardiaco a partire dalla struttura chimica per classificarla come potenzialmente sicura o meno. L’idea è quella di simulare tutte le possibili interazioni tra la struttura atomica del farmaco ed il suo target, in questo caso canale del potassio hERG, che più spesso è associato al prolungamento del tratto QT e al rischio di aritmie cardiache.
Il modello è stato validato prendendo in esame due farmaci di cui è ben noto il meccanismo di azione a livello cardiaco, la moxifloxacina e il dofelitide, dimostrando che i risultati emersi dall’analisi computazionale erano di fatto sovrapponibili e quindi predittivi di quelli elettrocardiografici.
La potenza di tale modella sta anche nel fatto che sarebbe in grado di simulare gli effetti di una sostanza non solamente a livello del singolo sito di interazione, in quasto caso specifico il canale ionico del potassio, ma anche a livello cellulare e tissutale. Gli autori preludono che attraverso l’integrazione del solo metodo con i modelli già noti di farmacocinetica e farmacodinamica, ovvero integrando le informazioni sul metabolismo dei farmaci ed eventuali altre interazioni farmacologiche, saremo presto in grado di creare una simulazione dell’attività del farmaco ancora più ottimale, e, chissà, forse un giorno non molto lontano potremo produrre molecole in laboratorio e somministrarle al paziente “giusto”, sulla base del profilo proteomico individuale, senza dover prima passare da mesi e anni di sperimentazione clinica.
Yang PC et al. “A Computational Pipeline to Predict Cardiotoxicity – From the Atom to the Rhythm”
Circulation Research, 126(8) 947-964, Feb 2020. https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.119.316404
