Pubblichiamo un altro punto di vista sul provvedimento della Food and Drug Administration
Nel 2004, la Food and Drug Administration (FDA) ha emesso, sugli antidepressivi, un black-box warning, che indica che sono stati associati ad un aumentato rischio di pensieri e comportamento suicidario, nei giovani. La decisione dell’Agenzia è subito risultata controversa: molti membri della comunità medica si preoccuparono che questo avvertimento potesse fare più male che bene, perché avrebbe scoraggiato i pazienti depressi dal cercare aiuto e i medici dal prescrivere antidepressivi, anche quando clinicamente indicati. Ora, 10 anni dopo, ci sono dati epidemiologici sostanziali per affrontare questi importanti problemi. Che effetto ha avuto l’avvertimento della FDA sui tassi di individuazione e di trattamento della depressione? E ci sono prove che i tassi di suicidio o tentato suicidio siano cambiati?
Col senno del poi, sembra che la FDA non avesse altra scelta se non emettere il black-box warning. L’Agenzia aveva condotto una serie di meta-analisi di 372 studi clinici randomizzati di antidepressivi, che coinvolgevano circa 100.000 partecipanti, che hanno dimostrato che il tasso dei pensieri o comportamento suicidario era del 4% tra i pazienti assegnati a ricevere un antidepressivo, rispetto al 2% tra quelli assegnati a ricevere placebo, anche se nessuno dei tentativi di suicidio documentati negli studi è stato fatale. La successiva analisi per fasce di età ha dimostrato che questo aumento del rischio è stato significativo solo tra i bambini e gli adolescenti di età inferiore ai 18 anni; non vi era alcuna evidenza di aumento del rischio tra gli adulti di età superiore ai 24 anni, mentre tra gli adulti di età ≥ 65 anni gli antidepressivi avevano un chiaro effetto protettivo contro lo sviluppo di idee e comportamenti suicidari.
Le meta-analisi hanno provocato un notevole dibattito su varie questioni metodologiche. In particolare, alcuni esperti hanno messo in dubbio la validità della valutazione del suicidio nei trial che sono stati inclusi, che non erano in genere progettati per valutare in modo prospettico la suicidalità.
La FDA era ovviamente consapevole della necessità di bilanciare il piccolo rischio associato al trattamento antidepressivo con i suoi comprovati vantaggi: un expanded black-box warning emesso nel 2007 affermava che la depressione era associata ad un aumento del rischio di suicidio. Le buone intenzioni di questo avvertimento hanno svolto il loro compito nell’educare i medici sul rischio, senza scoraggiare un adeguato trattamento della depressione?
Alcune tendenze preoccupanti dei tassi di trattamento della depressione, diagnosi di nuovi casi di depressione e tentativi di suicidio, a partire dall’emissione del black-box warning suggeriscono che la risposta possa essere no. In un ampio studio di coorte – di 1,1 milioni di adolescenti, 1,4 milioni di giovani adulti, e 5 milioni di adulti più anziani – i ricercatori hanno esaminato i dati (dal 2000 al 2010) derivanti da 11 piani sanitari nello U.S. Mental Health Research Network. Lo studio ha rivelato una significativa riduzione nell’uso di antidepressivi entro 2 anni dall’emissione dell’avviso della FDA: riduzione relativa del 31,0%, 24,3%, e del 14,5% tra adolescenti, giovani adulti e adulti, rispettivamente. Anche se il trend decrescente nell’uso degli antidepressivi tra gli adolescenti si è invertito un po’ dopo il 2008, l’utilizzo è rimasto al di sotto dei tassi del 2004. In tutti i gruppi di età, i tassi d’utilizzo degli antidepressivi successivi all’avvertimento della FDA sembrano essere rimasti al di sotto dei livelli che sarebbero stati attesi sulla base dei modelli di pre-allarme.
Tendenze simili sono state riportate in studi precedenti, che hanno mostrato che i tassi di prescrizione per gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina per i bambini è diminuito di circa il 20% tra il 2003 e il 2005. La percentuale di adulti con depressione che non hanno ricevuto un antidepressivo è aumentata dal 20% al 30% durante lo stesso periodo. Le prescrizioni di antidepressivi crescevano, prima dell’avvertimento, ad un tasso annuo del 4,97%; dopo il black-box warning sono scese del 4,61% su base annua. Così, anche se l’avvertimento della FDA è focalizzato su bambini e adolescenti, sembra probabile che abbia avuto effetto anche sul trattamento degli adulti con depressione – una popolazione che non era l’obiettivo del provvedimento e per la quale ci sono solide prove di un effetto positivo dei farmaci antidepressivi sul rischio di suicidio.
Inoltre, non è solo il tasso di prescrizione degli antidepressivi che è caduto, in seguito all’avvertimento, ma anche il tasso di diagnosi di nuovi casi di depressione. Ad esempio, uno studio nazionale rappresentativo ha mostrato significative riduzioni post-avvertimento del tasso di nuove diagnosi di depressione: 44% tra i bambini, 37% tra i giovani adulti, e 29% tra gli adulti.
La diminuzione delle prescrizioni di antidepressivi non è stata compensata da alcun aumento nell’uso di altri trattamenti della depressione, come la psicoterapia o altre sostanze psicotrope.
Naturalmente, questi dati osservazionali mostrano soltanto che queste tendenze sono correlate con l’emissione dell’avvertimento, non possono stabilire un nesso di causalità tra l’avviso e le variazioni nella diagnosi e nel trattamento della depressione. È anche importante riconoscere che tutti questi studi osservazionali hanno dei limiti metodologici. Ad esempio, le proiezioni delle tendenze dei tassi di utilizzo degli antidepressivi o di diagnosi di depressione, che si basano sulle tendenze storiche sono soggetti a errori.
È certamente plausibile che il declino delle diagnosi di depressione e delle prescrizioni di antidepressivi possa riflettere l’atteggiamento dei pazienti e dei medici di fronte all’avvertimento della FDA e alla sua copertura mediatica: i pazienti potrebbero essere riluttanti a rivelare sintomi che potrebbero portare ad una diagnosi di depressione e al successivo trattamento antidepressivo e i medici potrebbero essere restii a prescrivere questi farmaci.
Oltre alla diagnosi diminuita e ai tassi di prescrizione, è emersa un’altra tendenza preoccupante, a seguito dell’avviso della FDA: un aumento statisticamente significativo di avvelenamento da farmaci psicotropi, che è stato utilizzato in uno studio come misura proxy per i tentativi di suicidio. Nel secondo anno dopo l’avvertimento, il tasso di tali intossicazioni è aumentato del 21,7% tra gli adolescenti (da 10 a 17 anni) e del 33,7% tra i giovani adulti (18 – 29 anni). Nella misura in cui tali avvelenamenti rappresentano un proxy ragionevole per i tentativi di suicidio, è possibile che il trend decrescente nell’uso di antidepressivi abbia comportato un aumento di tali tentativi; non si può distinguere, però, se un avvelenamento da farmaco psicotropo sia stato intenzionale o accidentale.
Il tasso dei suicidi portati a termine tra le persone da 10 a 34 anni è aumentato costantemente tra il 1999 e il 2010, senza cambiamenti in seguito all’avvertimento.
Friedman ritiene che sia estremamente importante che i medici di base, che vedono e trattano una parte sostanziale di pazienti depressi, sappiano che il rischio rappresentato da una depressione non curata – in termini di morbilità e mortalità – è sempre stato di gran lunga superiore al molto piccolo rischio associato al trattamento antidepressivo. Ritiene, inoltre, che si debbano formare meglio i medici, per aiutarli a capire che, anche se non possono ignorare questo piccolo rischio, lo possono gestire in sicurezza attraverso un attento monitoraggio dei pazienti, in particolare bambini e adolescenti, durante la terapia farmacologica.
Cosa dovrebbe fare la FDA alla luce di questi dati osservazionali?
L’autore ritiene che la modifica del black-box warning, fatta nel 2007, non sia stata sufficiente ad evitare quello che definisce “un effetto di congelamento” del trattamento della depressione e suggerisce che la FDA ritiri l’avviso. Conclude dicendo che non si può ignorare il peso di questi dati epidemiologici o la possibilità molto reale che l’avvertimento della FDA abbia involontariamente scoraggiato i pazienti depressi dal cercare cure e medici dal prescrivere antidepressivi.
Richard A. Friedman
Antidepressants’ Black-Box Warning — 10 Years Later
N Engl J Med 2014; 371: 1666-1668 30 Ottobre 2014 DOI: 10,1056 / NEJMp1408480
Link: http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMp1408480
