Dieci anni fa, la Food and Drug Administration (FDA) ha emesso un avvertimento sul rischio suicidario correlato all’uso degli antidepressivi.
Sono seguiti alcuni lavori secondo i quali la decisione della FDA ha avuto come conseguenza la riduzione della prescrizione di antidepressivi e l’aumento dei suicidi.
In quest’articolo, Marc B. Stone, medico dell’Agenzia regolatoria statunitense, riflette sulla polemica, evidenziando gli errori metodologici dei lavori che criticano la decisione della FDA.
Nel 2004, la Food and Drug Administration (FDA) ha emesso un boxed warning (che è la massima avvertenza della FDA e segnala il rischio di eventi avversi gravi) sugli antidepressivi, per quanto riguarda il rischio di suicidio nei bambini e negli adolescenti. Ne è seguita una polemica, che ha raggiunto il massimo nel 2007 con la pubblicazione di uno studio di RD Gibbons et al. (Am J Psychiatry 2007; 164:1356-63). Il lavoro presenta due serie temporali in grafici separati: uno registra il costante aumento nella prescrizione di antidepressivi agli adolescenti negli Stati Uniti, con un notevole decremento nell’ultimo anno della serie; l’altro mostra la costante diminuzione dei tassi di suicidio tra gli adolescenti degli Stati Uniti, con un notevole picco alla fine. È sembrato ovvio a molti osservatori che i due fenomeni fossero correlati.
Stone osserva che nessuno aveva notato che la diminuzione della prescrizione si è verificata nel 2005, mentre l’incremento dei suicidi è avvenuto nel 2004 e, nonostante la successiva ammissione dell’errore, il lavoro non è stato mai ritirato ed è ancora ampiamente citato.
Stone ritiene che ci sia stato anche un fallimento generale nel distinguere il possibile effetto del boxed warning dall’effetto della pubblica consapevolezza del problema della suicidalità.
I critici hanno suggerito un collegamento, presentando le serie storiche che mostrano un tasso costante di aumento delle prescrizioni di antidepressivi e la diminuzione costante dei tassi di suicidio fino al 2003 e suggeriscono che le tendenze avrebbero continuato, in assenza del boxed warning.
Secondo l’autore l’idea che, in generale, i cambiamenti nell’incidenza del suicidio (o tentativi di suicidio) dovrebbero mostrare una relazione inversa coerente con i cambiamenti nella prevalenza del consumo di antidepressivi può essere intuitivamente attraente, ma è logicamente infondata.
Anche se gli antidepressivi riducono il rischio di suicidio, un costante aumento del consumo di antidepressivi non si traduce necessariamente in tassi di suicidio in costante calo. Alle persone non sono prescritti gli antidepressivi a caso; quando l’uso di antidepressivi è basso, è ristretto alla parte più a rischio della popolazione. Quando l’utilizzo aumenta, è perché le indicazioni di trattamento sono state ampliate e le soglie di trattamento sono state abbassate per includere i pazienti a basso rischio.
È presumibile che la maggior riduzione dei tassi di suicidio si verifichi quando gli antidepressivi sono introdotti per la prima volta in una popolazione e si attenui in seguito.
Stone ricorda che alcuni studi ecologici, che esaminano la variabilità geografica dell’uso di antidepressivi, spesso mostrano una relazione inversa con il tasso di suicidio, ma ritiene che questi risultati possano essere meglio spiegati da altri fattori. Gli stessi fattori socio-economici che promuovono una maggiore disponibilità e l’uso di molti farmaci con obbligo di prescrizione (tra cui gli antidepressivi) abbassano anche i tassi di suicidio tra la maggioranza della popolazione, che non prende antidepressivi.
L’autore porta anche l’esempio dell’errore metodologico di uno studio, che associava l’introduzione di farmaci modificatori dei leucotrieni per l’asma e la rinite allergica con una diminuzione del 3% nei suicidi in tutta la popolazione, mentre i farmaci erano usati solo dall’1% della popolazione.
A livello di popolazione, la depressione potenzialmente suicidaria era in aumento in tutta la serie storica – un’epidemia non riconosciuta, ma in peggioramento – ed è stata contenuta solo grazie alla diagnosi e alla prescrizione di antidepressivi. La stabilità iniziale dei tassi di suicidio poi implicherebbe che, fino al boxed warning, il sistema sanitario è stato estremamente efficace nel riconoscere e trattare la depressione. Ma gli antidepressivi non sono efficaci al 100% nel prevenire i tentativi di suicidio, cosicché il tasso di suicidio prima del boxed warning sarebbe aumentato, anche se tutti gli individui a rischio avessero avuto diagnosi e trattamento corretti.
L’assunto che la depressione potenzialmente suicidaria sia andata aumentando e il maggior uso di antidepressivi ne abbia impedito l’aumento dei suicidi non è corretto.
Non si può neanche dire con certezza che le diminuzioni del 2005 nei tassi di prescrizione degli antidepressivi siano una conseguenza dell’avvertimento della FDA.
Il numero delle prescrizioni di antidepressivi negli USA è diminuito dal 2004 al 2005 in ogni sottogruppo di età fino ai 54 anni, ma è aumentato in ogni sottogruppo di anziani. Se l’avvertimento della FDA ha scoraggiato la prescrizione degli antidepressivi non solo agli adolescenti, ma a tutti, fino ai 54 anni, come mai non ha avuto effetto nella fascia di età ≥ 54 anni?
Quello era un periodo di transizione nel mercato degli antidepressivi: erano scaduti i brevetti di alcuni dei marchi più diffusi, è aumentata la quota di mercato dei farmaci generici e le spese promozionali per gli antidepressivi sono diminuite del 35% tra il 2004 e il 2006. E’ possibile che la modesta riduzione nella prescrizione di antidepressivi rifletta la flessione della politica di marketing degli antidepressivi, praticata dalle grandi case farmaceutiche.
Il lavoro di Lu et al. ( http://www.farmaci-fc.it/2014/06/23/cambiamento-nelluso-degli-antidepressivi-da-parte-della-popolazione-giovanile-dopo-lavvertimento-della-fda-e-la-copertura-dei-media/ ) confronta il numero complessivo di prescrizioni di antidepressivi con il numero complessivo di overdose da farmaci psicotropi senza stabilire se il sovradosaggio è stato intenzionale. Utilizza il dato “avvelenamento da agenti psicotropi” (senza considerare l’intento) come misura indiretta dei tentativi di suicidio, citando uno studio che essi sostengono ne convalidi l’uso a tale scopo, anche se questo studio non ha verificato se il rapporto tra il proxy e il tentativo di suicidio rimane stabile nel tempo. Ma non utilizza i dati più attendibili, disponibili presso i Centres for Disease Control and Prevention, che raccolgono in modo prospettico i dati su avvelenamenti e traumi da un campione statisticamente valido di tutti gli Stati Uniti, con determinazione in loco della presenza di intenti suicidari.
Come il suicidio, anche l’autolesionismo (tentativo di suicidio) non fatale, intenzionale, da avvelenamento e per tutte le cause, ha raggiunto un picco nel 2003 e nel 2004, per poi diminuire. Il tasso di avvelenamento accidentale da farmaco (come l’overdose di farmaci d’abuso) è aumentato in modo significativo nel 2005 e nel 2006. Altre fonti di dati, che forniscono misure più dirette e valide dei comportamenti suicidari tra i giovani, mostrano anche che non c’è stato aumento dei tentativi di suicidio in questa popolazione, in seguito all’emissione del boxed warning.
Questi dati dovrebbero essere sufficienti a fugare tutte le preoccupazioni gravi, ma quasi 10 anni dopo le modifiche in materia di etichettatura, l’idea che l’avvertimento della FDA abbia avuto conseguenze negative persiste nella mente di molti operatori sanitari, nei media e tra il pubblico in generale. Poiché migliaia di fonti di dati, aree geografiche, tempi, e misure di outcome possono ancora essere esaminati, continuerà la ricerca e raggiungerà risultati, che aggiungeranno ben poco, rafforzando le preoccupazioni circa qualcosa che non è mai accaduto.
Marc B. Stone
The FDA Warning on Antidepressants and Suicidality. Why the Controversy?
N Engl J Med 2014; 371: 1668-1671 30 Ottobre 2014 DOI: 10,1056 / NEJMp1411138
Link: http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMp1411138
