Una revisione sistematica e meta-analisi di studi clinici.
Introduzione
Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e gli inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (SNRI) sono tra i farmaci più comunemente prescritti.
La suicidalità indotta da SSRI è stata segnalata per la prima volta nel 1990, ma è stata portata all’attenzione del grande pubblico solo nel 2002, grazie ad un’inchiesta della BBC. Una revisione inglese del 2004 ha mostrato una discrepanza notevole tra gli studi pubblicati e non pubblicati, riguardo all’aumentato comportamento suicidario nei bambini e negli adolescenti (età <18 anni), cosa che ha portato all’emissione di avvertimenti gravi contro l’uso di SSRI e SNRI in tali fasce di età. È opinione diffusa che il rischio di suicidio non aumenti negli adulti e questo è supportato da una meta-analisi di circa 100.000 pazienti della Food and Drug Administration (FDA). Tuttavia, una grande revisione sistematica di studi pubblicati ha trovato un aumento dei tentativi di suicidio nei pazienti trattati con SSRI e un’altra revisione, che utilizza i dati dei trial presentati all’Agenzia regolatoria del Regno Unito (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency MHRA) non ha potuto escludere un aumento del rischio di comportamento suicidario, durante il trattamento precoce con questi farmaci.
Per il comportamento aggressivo in generale, i dati sono contraddittori. Una revisione del Regno Unito, che utilizza i dati MHRA, ha trovato un aumento di ostilità nei bambini e negli adolescenti e un’analisi delle Reazioni Avverse (ADR) segnalate alla FDA ha mostrato che gli antidepressivi erano sproporzionatamente coinvolti in casi di violenza, tra cui omicidio. Sono stati segnalati molti casi di comportamento aggressivo, ma, a differenza della suicidalità, sono state condotte poche ricerche sistematiche. I responsabili di sparatorie nelle scuole ed eventi simili erano spesso utilizzatori di antidepressivi e le corti, in molti casi, li hanno giudicati non colpevoli, a causa di insanità mentale farmaco indotta.
L’acatisia è una forma di irrequietezza estrema, che alcuni pazienti descrivono come voler “saltare fuori della propria pelle” e che può aumentare il rischio di suicidio e violenza. Il Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders descrive l’acatisia o sintomi simili come “disturbo del movimento farmaco-indotto non altrimenti specificato.”
Le relazioni di studi clinici sono i riassunti dettagliati dei risultati delle sperimentazioni, che le industrie farmaceutiche presentano alle autorità regolatorie per ottenere l’autorizzazione all’immissione in commercio. Una recente revisione delle relazioni di studi clinici ha mostrato che informazioni essenziali su risultati rilevanti per il paziente sono spesso omesse, negli articoli pubblicati.
Obiettivi
Studiare i danni gravi associati all’uso di serotonina (SSRI) e inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (SNRI).
Metodi
Design: revisione sistematica e meta-analisi.
Principali misure di esito: mortalità e la suicidalità. Esiti secondari: comportamento aggressivo e acatisia.
Fonti dei dati: studi clinici su duloxetina, fluoxetina, paroxetina, sertralina e venlafaxina ottenuti dalle Agenzie regolatorie europea e del Regno Unito e le sintesi dei rapporti sulle sperimentazioni condotte su duloxetina e fluoxetina, dal sito web della Eli Lilly.
Criteri di eleggibilità: sono stati selezionati gli studi in doppio cieco controllati con placebo, che contenevano le descrizioni delle ADR dei singoli pazienti.
Estrazione e analisi dei dati: due ricercatori hanno estratto i dati in modo indipendente; i risultati sono stati meta-analizzati con il metodo esatto di Peto (modello ad effetti fissi).
Risultati
Sono stati inclusi 70 studi con 18.526 pazienti. Gli studi avevano limitazioni nel disegno e discrepanze nella segnalazione, che possono aver portato ad una sotto-stima dei danni.
Le differenze di mortalità (tutti i decessi erano in adulti, odds ratio 1,28, IC 95% 0,40-4,06), suicidalità (1,21, 0,84-1,74) e acatisia (2,04, 0,93-4,48) non sono risultate significative, mentre i pazienti che assumevano antidepressivi hanno manifestato un comportamento più aggressivo (1,93, 1,26-2,95).
Per gli adulti, gli odds ratio erano 0,81 (0,51-1,28) per la suicidalità, 1,09 (0,55-2,14) per l’aggressività e 2,00 (0,79-5,04) per l’acatisia.
I valori corrispondenti per i bambini e gli adolescenti erano 2,39 (1,31-4,33), 2,79 (1,62-4,81) e 2,15 (0,48-9,65).
Nelle relazioni di sintesi delle sperimentazioni sul sito web della Eli Lilly, quasi tutti i decessi sono stati registrati, ma mancavano tutti gli eventi di ideazione suicidaria e le informazioni sui restanti risultati erano incomplete.
Conclusioni
Negli adulti non è risultato alcun aumento significativo in tutti e quattro gli esiti, ma nei bambini e negli adolescenti il rischio di suicidio e aggressività è raddoppiato. Pertanto si consiglia un uso minimo di antidepressivi in bambini, adolescenti e giovani adulti, dal momento che i danni gravi sembrano essere maggiori ed il loro effetto sembra essere al di sotto di quello che è rilevante clinicamente.
Trattamenti alternativi, come l’esercizio fisico o la psicoterapia possono produrre qualche beneficio e dovrebbero essere presi in considerazione.
Non avendo accesso alla documentazione completa delle sperimentazioni condotte, non è stato possibile stimare i danni con precisione.
T Sharma, L Schow Guski, N Freund, P C Gøtzsche,
Suicidality and aggression during antidepressant treatment: systematic review and meta-analyses based on clinical study reports
BMJ 2016;352:i65
