Perdita di mineralizzazione ossea e osteoporosi indotta da farmaco

La perdita di massa ossea e l’osteoporosi sono eventi avversi che riguardano diverse classi di farmaci. Tenere sotto controllo la mineralizzazione ossea in pazienti ad alto rischio che fanno uso di questi medicinali è di fondamentale importanza.

La demineralizzazione ossea, che sta alla base dell’osteoporosi, è una condizione molto comune negli anziani, soprattutto di sesso femminile, mentre risulta poco frequente negli adulti al di sotto dei 60 anni di età privi di fattori predisponenti, questi ultimi legati principalmente alla componente genetica.

Numerose sono le condizioni cliniche che determinano alterazioni significative a livello della microstruttura dell’osso, tra le quali disturbi dell’alimentazione, immobilizzazione prolungata, disturbi dell’apparato gastrointestinale, patologie nefrologiche, endocrinologiche, e cancro.

Non da ultimo, anche alcune categorie di farmaci sono associate ad una significativa riduzione della mineralizzazione ossea. Un articolo pubblicato sul giornale Expert Opinion on Drug Safety propone una revisione dei datti in letteratura a riguardo.

Corticosteroidi e terapie ormonali

• Glucocorticoidi: Rappresentano la causa principale di osteoporosi indotta da farmaco. Di fatto gli studi clinici dimostrano che essi sono in grado di danneggiare lo scheletro anche a dosi giornaliere molto basse, pari a 2.5mg di prednisone, determinando un aumento del rischio di fratture vertebrali e del bacino di 5 volte per dosi sopra i 7.5mg e fino a 15 volte per dosi superiori a 10mg.
• Inibitori dell’aromatasi: Sono spesso prescritti come terapia adiuvante nelle donne post-menopausa che sviluppano carcinoma mammario (con recettori degli estrogeni positivi), ma la loro capacità di ridurre i livelli circolanti di estrogeni, oltre ad inibire la crescita tumorale, determina parallelamente una riduzione della mineralizzazione ossea.
• Inibitori dell’attività ovarica: Gli agonisti del GnRH (leuprolide, gosereline) si utilizzano per trattare i carcinomi ormono-dipendenti (prostata, mammella), per la loro capacità di sopprimere la produzione di ormoni sessuali da parte delle gonadi. Gli effetti di questi farmaci sul tessuto osseo sono visibili dopo 3-12 mesi di terapia.
• Contraccezione ormonale: Fra tutti i farmaci disponibili, solo il medrossiprogesterone è associato a perdita di massa ossea, essendo in grado di ridurre la Bone Mineral Density (BMD) fino all’8% nei primi due anni di terapia.

Farmaci psicotropi e antiepilettici

• Antiepilettici: Si pensa che questi farmaci abbiano un ruolo diretto nello stimolare il turnover osseo. La frequenza di osteopenia nei bambini dopo due anni di monoterapia è stata calcolata pari al 6.7%. Il rischio relativo di fratture in questa popolazione aumenta dalle due alle sei volte rispetto ai bambini sani; bisogna però considerare che alcune di queste fratture potrebbero essere legate alla malattia stessa, nonché alla presenza di altri eventi avversi legati a questi farmaci come sedazione, capogiri e atassia, tutti elementi che aumentano il rischio di cadute accidentali.
• Inibitori selettivi del re-uptake della serotonina (SSRIs): Molti studi hanno trovato un’associazione con fratture, con un rischio relativo pari a 1.61, che è più alto rispetto a quanto riportato per gli antidepressivi triciclici. Pare che questo aumento avvenga già dopo 6 mesi di terapia. In questo caso bisogna considerare che la depressione può essere essa stessa associata a un basso BMD, cadute accidentali, fratture ossee, dato che questi pazienti hanno spesso comorbidità e si trovano talvolta in condizioni fisiche peggiori rispetto alla popolazione generale.

Farmaci che agiscono sull’apparato cardiocircolatorio

• Eparine: L’uso a lungo termine (24 mesi) di eparine a basso peso molecolare è associato a riduzione del BMD, per la loro capacità di agire sulla differenziazione e sulla funzionalità degli osteoblasti, cellule deputate ad aumentare la mineralizzazione ossea. Problemi a livello scheletrico sono stati riscontrati nel 30% di donne in stato di gravidanza trattate con eparina, anche se l’effetto sembra essere reversibile dopo sospensione della terapia.
• Anticoagulanti orali: Non ci sono evidenze conclusive riguardo agli effetti del warfarin sullo scheletro.
• Diuretici dell’ansa (furosemide, torasemide): Usati comunemente in molte patologie cardiache, questi farmaci inibiscono il riassorbimento del calcio e ne aumentano l’escrezione a livello renale. L’effetto di riduzione del BMD è stato calcolato intorno al 2% annuo in donne post-menopausa.

Farmaci che agiscono sul sistema immunitario

• Inibitori della calcineurina: La perdita di massa ossea e le fratture da fragilità nei pazienti sottoposti a trapianto d’organo dipendono dalla dose, la durata, l’età e le comorbidità, ma avviene in ogni caso nei primi mesi di trattamento.
• Anti-retrovirali: Questa classe di farmaci aumenta il riassorbimento osseo attraverso la proliferazione degli osteoclasti, causano danno mitocondriale, riducono l’attività degli osteoblasti e la formazione di nuovo tessuto osseo, portando quindi a una riduzione del BMD. Tuttavia, i dati a disposizione sono limitati, anche per la carenza di studi randomizzati.

Altri farmaci

• Inibitori di pompa protonica: Essi inibiscono l’assorbimento del calcio e determinano una riduzione del BMD, in special modo nel caso di terapie a lungo termine e/o ad alte dosi. Fortunatamente, sembra ce la perdita di osso sia reversibile in seguito a sospensione del farmaco.
• Chemioterapici: Il metotressato, utilizzato a basse dosi in numerose patologie reumatologiche e dermatologiche e ad alte dosi nella terapia del cancro, determina un aumento di fratture in segmenti corporei insoliti nei bambini che ricevono alte dosi. Questo effetto è verosimilmente legato all’inibizione della sintesi del DNA negli osteoblasti. Anche in questo caso la perdita di massa ossea è reversibile dopo sospensione della terapia.
• Morfina e oppioidi: Esistono studi che associano l’uso cronico di questa classe di antidolorifici con un aumento del rischio di fratture non vertebrali (hazard ratio = 1,4). Tuttavia, questo aumento potrebbe essere legato alle patologie sottostanti, pertanto i dati non sono conclusivi.
• Ormoni tiroidei: La L-tiroxina ad alte dosi induce la produzione di citochine che aumentano il riassorbimento osseo, sopprime la secrezione dell’ormone paratiroideo (PTH) e riduce la biotrasformazione verso la forma attiva della vitamina D. I dati sul rischio di osteoporosi e fratture non sono però conclusivi: alle dosi utilizzate per sopprimere l’attività della tiroide si è visto un aumento di 3 o 4 volte del rischio di andare incontro a fratture vertebrali e del bacino in donne post-menopausa. A dosi più basse, sostitutive, non si è osservato un aumento del rischio di fratture.
• Alcuni antiaritmici (amiodarone, digossina), l’alluminio, il ferro e il litio carbonato possono causare perdita di minieralizzazione ossea, ma sono necessari studi specifici per trarre delle vere e proprie conclusioni a riguardo.

Khac-Dung et al. “Drug-induced bone loss: a major safety concern in Europe”
Expert Opinion on Drug Safety, 2018. https://doi.org/10.1080/14740338.2018.1524868