Position Paper della Società Italiana Farmacologia sull’utilizzo degli inibitori del sistema renina-aldosterone-angiotensina nei pazienti affetti da COVID-19

La Società Italiana di Farmacologia assume una posizione, nell’ambito della attuale crisi da COVID-19, riguardo al dibattito corrente sul ruolo dei farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, per il quale c’è chi sostiene possa avere un ruolo nell’infezione.

 

 

L’epidemia SARS-CoV-2 si è diffusa a livello globale, sollevando crescenti preoccupazioni su tutti i fronti. Nell’ambito della farmacologia, le decisioni su trattamenti preventivi, sintomatici e potenzialmente salvavita sia nella popolazione generale che nei pazienti con nuova malattia di coronavirus 2019 (COVID-19) devono essere basate su solide evidenze scientifiche.

Sono emerse ipotesi controverse sui possibili effetti dannosi e/o protettivi dei farmaci antiipertensivi che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) in pazienti affetti da COVID-19. Questo perché attraverso la regolazione della resistenza vascolare periferica e, potenzialmente, del volume di sangue, il RAAS svolge un ruolo cruciale nell’eziologia dell’ipertensione. Inoltre, questo sistema promuove i processi aterogenici per aumento dello stress ossidativo e stimolo della proliferazione delle cellule muscolari vascolari e dei monociti.

In base al loro obiettivo biologico, i farmaci che inibiscono il RAAS possono essere distinti come inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACEI), bloccanti del recettore dell’angiotensina II (ARB) e inibitori diretti della renina (DRI).

Studi in vitro hanno dimostrato che ACEI e ARB possono aumentare significativamente l’espressione e l’attività dell’enzima di conversione dell’angiotensina 2 (ACE2), molto presente a livello di cuore e polmone. Per coincidenza, ACE2 è il sito di legame per la spike protein di SARS-CoV-2 nella cellula bersaglio. Sulla base di questo, alcuni ricercatori hanno recentemente ipotizzato che i pazienti con malattie cardiache, ipertensione o diabete mellito trattati con farmaci che aumentano l’ACE2 potrebbero essere a rischio più elevato di grave infezione da SARS-CoV-2. Di conseguenza, gli autori hanno suggerito che i bloccanti dei canali del calcio (CCB) potrebbero essere un trattamento antipertensivo alternativo più adatto rispetto agli ARB/ACEI a causa della mancanza di impatto sull’espressione o attività ACE2.

D’altro canto, numerosi interventi di altri ricercatori si muovono in direzione opposta, sostenendo che gli inibitori della RAAS possono essere utili nei pazienti con COVID-19, e raccomandando di non sospendere i bloccanti della RAAS, pur essendo a tutt’oggi poco chiari gli effetti di questi farmaci sui livelli e sull’attività dell’ACE2 nell’uomo.

In questo senso, ad oggi, non ci sono prove concrete basate su studi clinici che sostengano che gli ACEI/ARB sostituiti con altri farmaci antiipertensivi, inclusi i CCB, siano associati ad effetti benefici sulla prevenzione di COVID-19 o sulla prognosi per i pazienti infetti. I pochi dati disponibili derivano principalmente da studi in vitro, perciò un atteggiamento di cautela, in attesa di ulteriori prove scientifiche, sarebbe più auspicabile.

Esistono inoltre studi condotti sulla SARS-CoV e probabilmente generalizzabili alla SARS-CoV-2 che hanno suggerito, paradossalmente, un effetto protettivo degli ARB contro il COVID-19, secondo i quali una maggiore espressione di ACE2 a seguito del trattamento cronico con ARB potrebbe proteggere i pazienti infetti da SARS-CoV-2 da lesioni polmonari acute, anziché aumentare il rischio di sviluppare COVID-19.

Va poi ricordato che il passaggio tra diversi farmaci antiipertensivi nei pazienti più anziani con comorbilità rilevanti può mettere questa popolazione molto fragile a rischio di sviluppare eventi cardiovascolari avversi quali ipertensione non controllata / ipotensione sintomatica o persino il deterioramento di altre malattie croniche. Inoltre, considerando i comprovati effetti di ACEI e ARB nel ridurre la mortalità nelle malattie cardiovascolari, l’interruzione di queste terapie potrebbe aumentare il verificarsi di esiti negativi nei pazienti affetti da malattie cardiovascolari e COVID-19.

Inoltre, gli ACEI e gli ARB sono attualmente approvati (con differenze tra i vari composti) per il trattamento di ipertensione, insufficienza cardiaca e nefropatia diabetica e per la prevenzione secondaria dopo infarto miocardico acuto, mentre i CCB e altri farmaci antiipertensivi non sono approvati per tutte le stesse indicazioni.

Infine, nessuna delle agenzie di regolamentazione dei farmaci in tutto il mondo raccomanda di passare da ACEI/ARB ad altri farmaci antiipertensivi o viceversa durante l’epidemia di COVID-19. Al contrario, il 17 marzo 2020, l’Agenzia italiana per i farmaci ha emesso un avvertimento contro qualsiasi cambiamento delle terapie antiipertensive in pazienti con ipertensione ben controllata, indipendentemente dagli agenti utilizzati, a causa della mancanza di dati clinici. Dieci giorni dopo, l’Agenzia europea per i medicinali ha informato che, poiché non vi sono prove cliniche che tali farmaci possano peggiorare le infezioni da SARS-CoV-2, è importante che i pazienti non interrompano il trattamento con ACEI o ARB e non è necessario effettuare un passaggio ad altre medicine. Queste raccomandazioni sono in linea con le dichiarazioni di posizione delle società scientifiche nazionali/internazionali (ad es. European Society of Cardiology, Italian Society of Pharmacology, Heart Failure Society of America, American College of Cardiology e American Heart Association, International Society of Hypertension, European Society of Hypertension) che raccomandano di continuare la terapia con inibitori RAAS per i pazienti ai quali sono attualmente prescritti per indicazioni per le quali è noto che si tratta di agenti sicuri ed efficaci.

Per quanto riguarda l’effetto protettivo postulato, gli ACEI/ARB non devono mai essere utilizzati in persone sane o pazienti che non sono affetti da malattie con indicazioni approvate specificate come riportato nel riassunto delle caratteristiche del prodotto.

Non sono state descritte informazioni specifiche per i DRI. Tuttavia, tutte le raccomandazioni sopra riportate possono essere estese a questa classe di inibitori RAAS.

In uno scenario in cui gli studi clinici sperimentali non possono far rapidamente luce sull’associazione tra l’uso di COVID-19 e ACEI/ARB, studi del mondo reale basati su registri di pazienti COVID-19 dedicati, ove disponibili, o richieste di dati da paesi con un’alta incidenza dell’infezione da SARS-CoV-2 sono urgentemente necessari.

In assenza di prove cliniche a supporto di qualsivoglia cambiamento nei pazienti trattati con ACEI/ARB, i medici dovrebbero comunque seguire il vecchio principio “primum non nocere“.

 

Trifirò, G., Crisafulli, S., Andò, G. et al. Should Patients Receiving ACE Inhibitors or Angiotensin Receptor Blockers be Switched to Other Antihypertensive Drugs to Prevent or Improve Prognosis of Novel Coronavirus Disease 2019 (COVID-19)?
Drug Saf (2020). https://doi.org/10.1007/s40264-020-00935-2