Un approccio innovativo alla farmacovigilanza: scoperta e verifica dei segnali utilizzando dati sanitari elettronici

Questo è uno studio che propone un approccio innovativo alla farmacovigilanza, utilizzando dati sanitari elettronici per migliorare la rilevazione dei segnali di sicurezza dei farmaci.

Introduzione

La farmacovigilanza è fondamentale per la sicurezza dei farmaci. Il processo tipico coinvolge due fasi principali: la generazione iniziale di segnali dai sistemi di segnalazione spontanea (SRS) e la successiva revisione da parte di esperti per valutare la causalità (potenziale) dei segnali e decidere le azioni appropriate.

Metodi

Proponiamo un nuovo approccio di scoperta e verifica per la farmacovigilanza basato sui dati sanitari elettronici. Miglioriamo la fase di rilevamento dei segnali introducendo un insieme di metodi, i cui segnali generati vengono combinati utilizzando il ranking Borda count; un metodo progettato per enfatizzare il consenso. I metodi ensemble tendono a funzionare meglio quando i dati sono rumorosi, sfruttando i punti di forza dei classificatori individuali, cercando al contempo di mitigare alcune delle loro limitazioni. Inoltre, offriamo al comitato di esperti medici la possibilità di eseguire un’indagine approfondita dei segnali selezionati attraverso studi farmacoepidemiologici mirati per valutarne la plausibilità o la falsità. Per illustrare il nostro approccio, utilizziamo i dati della German Pharmacoepidemiological Research Database, concentrandoci sulle reazioni ai farmaci del anticoagulante orale diretto rivaroxaban.

Risultati

In questo esempio, il metodo ensemble si basa sulla rete neurale di propagazione della fiducia bayesiana, sul Gamma Poisson shrinker longitudinale, sulla regressione penalizzata e sulle foreste casuali. Conduciamo anche uno studio di verifica farmacoepidemiologico sotto forma di uno studio caso-controllo comparativo attivo annidato, coinvolgendo pazienti diagnosticati con fibrillazione atriale che hanno iniziato il trattamento anticoagulante tra il 2011 e il 2017.

Discussione

Lo studio di caso rivela la nostra capacità di rilevare reazioni avverse ai farmaci note e scoprire nuovi segnali. È importante notare che il metodo ensemble è computazionalmente efficiente. Conclusioni affrettate e false possono essere evitate attraverso uno studio di verifica, che tuttavia è un processo lungo da realizzare.

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EMA e Intelligenza Artificiale: linee guida per l’utilizzo nella farmacovigilanza

Nel 2024, l’EMA (Agenzia Europea dei Medicinali) ha introdotto linee guida e strumenti per integrare l’Intelligenza Artificiale (IA) nei processi regolatori e di farmacovigilanza. Le principali iniziative includono:

  1. Sezione AI sul sito EMA: Una nuova pagina dedicata all’IA nel programma Big Data, con focus su innovazione, sicurezza e trasparenza.
  2. Piano di lavoro 2023-2028: Quattro aree chiave:
    • Orientamento sull’uso dell’IA durante il ciclo di vita dei medicinali.
    • Sviluppo di strumenti sicuri e affidabili basati sull’IA.
    • Formazione e collaborazione per migliorare le competenze.
    • Sperimentazione strutturata per testare tecnologie IA.
  3. Scientific Explorer: Strumento AI per semplificare l’accesso a informazioni scientifiche regolatorie.
  4. Consultazione pubblica: Uso dell’IA per valutare biopsie epatiche, con focus su trasparenza e collaborazione.
  5. Linee guida sui Large Language Models (LLM):
    • Sicurezza dei dati, pensiero critico, apprendimento continuo e governance chiara.
    • Applicazioni per l’elaborazione di documenti e analisi dati, bilanciando innovazione e sicurezza.

L’EMA riconosce le opportunità offerte dall’IA, come efficienza e miglioramento della qualità, ma sottolinea l’importanza di mitigare rischi come l’errore dei modelli. Le iniziative promuovono un utilizzo responsabile, offrendo opportunità per le aziende farmaceutiche di ottimizzare i processi e gestire meglio i dati.

Consulta qui la sessione dedicata all’AI sul sito ufficiale EMA e il documento intitolato “Guiding principles on the use of large language models in regulatory science and for medicines regulatory activities“.

Esposizione alla desloratadina e incidenza di crisi epilettiche nei bambini.

Questo articolo esamina la possibile associazione tra l’uso di desloratadina (DL) e il rischio di crisi epilettiche. Attraverso uno studio di coorte post-autorizzazione, si analizzano i tassi di incidenza di crisi in pazienti esposti e non esposti al farmaco, con particolare attenzione alle fasce d’età più giovani.

Introduzione: Sono stati riportati pochi casi di eventi avversi di crisi epilettiche in pazienti che utilizzano desloratadina (DL). L’Agenzia Europea per i Medicinali ha richiesto uno studio di sicurezza post-autorizzazione per indagare se esiste un’associazione tra esposizione a DL e crisi epilettiche.

Obiettivo: Studiare l’associazione tra l’esposizione a DL e l’incidenza di una prima crisi epilettica.

Metodi: È stato condotto uno studio di coorte di nuovi utilizzatori che hanno riscattato una prima prescrizione di DL in Danimarca, Finlandia, Norvegia e Svezia tra il 2001 e il 2015. L’esposizione a DL è stata definita come il periodo di approvvigionamento del farmaco più una tolleranza di 4 settimane. I periodi non esposti a DL iniziavano 27 settimane dopo il riscatto della prescrizione di DL. È stata utilizzata una regressione di Poisson per stimare il tasso di incidenza aggiustato e il rapporto di incidenza aggiustato (aIRR) delle crisi incidenti.

Risultati: Sono stati inclusi nello studio 1.807.347 nuovi utilizzatori di DL, di cui il 49,3% maschi, con un’età media di 29,5 anni al momento dell’inclusione; il 20,3% erano bambini di età compresa tra 0 e 5 anni. I tassi di incidenza aggiustati di crisi epilettiche erano 21,7 e 31,6 per 100.000 persone-anno durante i periodi non esposti e esposti a DL, rispettivamente. È stato osservato un aumento del 46% del tasso di incidenza di crisi durante i periodi esposti a DL (aIRR = 1,46, intervallo di confidenza [CI] al 95% 1,34-1,59). L’aIRR variava da 1,85 (CI 95% 1,65-2,08) nei bambini di età 0-5 anni a 1,01 negli adulti di età pari o superiore a 20 anni (CI 95% 0,85-1,19).

Conclusioni: Questo studio ha rilevato un aumento del tasso di incidenza di crisi epilettiche durante i periodi di esposizione a DL rispetto ai periodi non esposti tra individui di età inferiore ai 20 anni. Nessuna differenza nel tasso di incidenza è stata osservata negli adulti tra i periodi esposti e non esposti.

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Da AIFA una nuova piattaforma digitale per ottimizzare la gestione dei Fondi di Farmacovigilanza

Comunicato Stampa n. 15/2024 – Un nuovo sistema informatico per rendere più efficiente la gestione dei Fondi di Farmacovigilanza, essenziali per il funzionamento dei Centri Regionali e per la realizzazione di progetti di farmacovigilanza attiva, favorendo così la conoscenza del profilo beneficio-rischio dei medicinali dopo la loro commercializzazione, nelle reali condizioni di uso.

Il nuovo sistema messo a punto dall’Agenzia Italiana del Farmaco sarà accessibile alle Regioni a partire dal 1° ottobre, dopo l’evento di presentazione e formazione svoltosi oggi presso la stessa Agenzia.

Da un sistema nel quale tutto è ancora inserito manualmente, con l’inevitabile rallentamento della gestione dei dati e dell’attività di monitoraggio, si passa a una innovativa piattaforma digitale che consentirà di migliorare l’efficienza dell’uso delle risorse finanziarie, permettendo una gestione più semplice e tracciabile”, spiega Anna Rosa Marra, responsabile dell’Area Vigilanza Post-Marketing dell’AIFA.

Più nel dettaglio il sistema permette di:

  • inserire i dati tecnici ed economici in modo standardizzato, rendendo più facile la condivisione e l’analisi delle informazioni; 
  • tracciare ogni attività e la relativa comunicazione, così da avere il costante controllo di ciascuna fase del processo;
  • monitorare le attività finanziate, con notifiche automatiche che ricordano le scadenze.

L’implementazione del Sistema informatico per la gestione dei fondi di farmacovigilanza rappresenta una svolta importante nella gestione delle risorse pubbliche destinate alla sorveglianza post-marketing dei medicinali”, afferma Anna Rosa Marra. “Sono certa – conclude – che questa piattaforma consentirà alle Regioni e all’AIFA di lavorare in modo più coordinato, migliorando l’efficacia dell’attività di farmacovigilanza, fondamentale in termini di sicurezza e di utilizzo ottimale dei medicinali”.

Leggi qui il Comunicato.

Il PRAC pubblica il work plan 2024: focus sull’attività di farmacovigilanza e sull’innovazione terapeutica.

Il documento, del 26 gennaio 2024, riflette le priorità stabilite nel programma pluriennale di lavoro dell’EMA per il periodo 2023-2025 e si concentra in particolare sulle attività pre-autorizzative e post-autorizzative, nonché sulle azioni di farmacovigilanza e sul miglioramento dei processi.

Le attività pre-autorizzative del PRAC per il 2024 includono la finalizzazione della Guida alle buone pratiche di farmacovigilanza (GVP P.III) , relativa a considerazioni specifiche per prodotto o popolazione, in particolare per gravidanza e allattamento. Il comitato si impegna in tale direzione a rafforzare la generazione sistematica di informazioni sui benefici e sui rischi dei medicinali in queste condizioni, attraverso la revisione di programmi di monitoraggio intensivo degli esiti della gravidanza e la fornitura di linee guida sull’uso di terapie modificanti la malattia nelle donne in età fertile.

Inoltre, il PRAC si dedica a supportare l’innovazione, ottimizzando il rapporto beneficio/rischio dei nuovi trattamenti. Tra le attività previste vi è la revisione di moduli GVP riguardanti le misure di minimizzazione del rischio e gli studi di sicurezza post-autorizzazione, e lo sviluppo di un documento di riflessione sugli strumenti digitali a supporto delle misure di minimizzazione del rischio.

La raccolta e l’analisi dei real data sull’uso dei medicinali sono un pilastro per la valutazione e la decisione su come i farmaci vengono utilizzati, la loro efficacia e sicurezza. Il PRAC, dunque, si impegna a rafforzare l’apporto della rete e della ricerca accademica come fonte di dati e informazioni nelle valutazioni, migliorando la collaborazione all’interno della rete per ottenere risultati mirati di valutazione delle informazioni dall’uso clinico. Il PRAC si occupa anche di ottimizzare la gestione e l’utilità delle reazioni avverse segnalate, con l’obiettivo di migliorare la raccolta delle reazioni avverse e il sistema di gestione di Eudravigilance, per una protezione sanitaria più efficace.

Leggi qui il paper pubblicato dall’EMA,

EMA conferma le misure per ridurre al minimo il rischio di effetti collaterali gravi con i prodotti medicinali contenenti pseudoefedrina

La PRES e la RCVS sono condizioni rare che possono comportare un ridotto afflusso di sangue al cervello, causando potenzialmente complicazioni gravi e pericolose per la vita. Con una diagnosi e un trattamento tempestivi, i sintomi della PRES e della RCVS di solito si risolvono.

Il CHMP ha confermato che i medicinali contenenti pseudoefedrina non devono essere utilizzati in pazienti con ipertensione arteriosa grave o non controllata (non in trattamento o resistente al trattamento) o con malattia renale o insufficienza renale acuta (improvvisa) o cronica (a lungo termine).

Inoltre, gli operatori sanitari devono consigliare ai pazienti di interrompere immediatamente l’uso di questi medicinali e di rivolgersi a un medico se sviluppano i sintomi di PRES o di RCVS, come cefalea grave con esordio improvviso, sensazione di malessere, vomito, confusione, convulsioni e disturbi visivi.

Le raccomandazioni fanno seguito a una revisione di tutte le prove disponibili, compresi i dati di sicurezza post-marketing, che ha concluso che la pseudoefedrina è associata a rischi di PRES e RCVS. Durante la revisione, il PRAC ha chiesto il parere di un gruppo di esperti composto da medici di base, otorinolaringoiatri (specialisti in malattie dell’orecchio, del naso, della gola, della testa e del collo), allergologi (specialisti nel trattamento delle allergie) e un rappresentante dei pazienti. Il PRAC ha inoltre preso in considerazione le informazioni fornite da rappresentanti degli operatori sanitari.
Le informazioni sul prodotto di tutti i medicinali contenenti pseudoefedrina saranno aggiornate per includere i rischi relativi a PRES e RCVS e le nuove misure da adottare. Nelle informazioni sul prodotto di questi medicinali sono già incluse restrizioni e avvertenze per ridurre i rischi ischemici cardiovascolari e cerebrovascolari (che comportano una riduzione dell’apporto di sangue al cuore e al cervello).

Il parere del CHMP sarà ora inviato alla Commissione Europea, che emetterà una decisione legalmente vincolante in tutta l’UE.

Leggi qui la raccomandazione

Nuove informazioni sulla sicurezza per gli operatori sanitari: nuove misure precauzionali per i medicinali contenenti valproato

Il PRAC ha inoltre discusso una comunicazione diretta agli operatori sanitari (DHPC) per i medicinali a base di valproato che informerà gli operatori sanitari sul potenziale rischio di disturbi del neurosviluppo nei figli di padri trattati con valproato nei 3 mesi precedenti il concepimento e raccomanderà che il trattamento venga iniziato, supervisionato e rivalutato regolarmente da uno specialista nella gestione dell’epilessia, del disturbo bipolare o dell’emicrania, in particolare quando il paziente sta pianificando di concepire un bambino.


Una volta adottata dal CMDh, la DHPC sarà diffusa agli operatori sanitari dal titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio, secondo un piano di comunicazione concordato e pubblicato sulla pagina dedicata alle comunicazioni dirette agli operatori sanitari e nei siti delle Autorità Competenti Nazionali degli Stati Membri dell’Unione europea (UE).

Si rende disponibile un estratto degli highlights della riunione del Comitato per la valutazione dei rischi in farmacovigilanza (PRAC) dell’8-11 gennaio 2024.

Rischio potenziale di disturbi del neurosviluppo in bambini nati da uomini trattati con medicinali contenenti valproato: il PRAC raccomanda misure precauzionali.

Il PRAC raccomanda misure precauzionali relative al potenziale incremento del rischio di disturbi del neurosviluppo in bambini nati da uomini trattati con valproato nei 3 mesi precedenti al concepimento, a seguito della revisione dei dati di uno studio osservazionale retrospettivo condotto obbligatoriamente dalle Aziende Farmaceutiche che commercializzano il valproato come obbligo a seguito di una precedente revisione dell’uso del valproato in gravidanza e di altre fonti di informazione (studi non clinici, letteratura scientifica, consultazione di pazienti ed esperti clinici).


Le ultime raccomandazioni del PRAC si aggiungono alle restrizioni e alle altre misure già in atto per evitare l’esposizione al valproato in gravidanza, approvate a seguito di una procedura di deferimento (referral) del valproato e delle sostanze correlate nel 2018.

Si rende disponibile un estratto degli highlights della riunione del Comitato per la valutazione dei rischi in farmacovigilanza (PRAC) dell’8-11 gennaio 2024.

Farmacovigilanza pediatrica: Considerazioni metodologiche nella ricerca e nello sviluppo di farmaci per uso pediatrico – Un libro bianco del gruppo di esperti c4c

I bambini rispondono spesso in modo diverso alle terapie rispetto agli adulti. Esistono inoltre differenze tra i gruppi di età pediatrica per quanto riguarda la farmacocinetica e la farmacodinamica, sia per quanto riguarda l’efficacia che la sicurezza. La farmacovigilanza pediatrica richiede una comprensione degli aspetti unici dei bambini per quanto riguarda, ad esempio, la risposta ai farmaci, la crescita e lo sviluppo, la presentazione clinica delle reazioni avverse ai farmaci (ADR), il modo in cui possono essere rilevate e i fattori specifici della popolazione (ad esempio, l’uso più frequente di farmaci off-label/non autorizzati). In considerazione di queste sfide, nell’ambito del progetto conect4children (c4c) è stato costituito un gruppo di esperti per sostenere lo sviluppo di farmaci pediatrici. Questo gruppo di esperti ha collaborato allo sviluppo di considerazioni metodologiche per la sicurezza dei farmaci pediatrici e la farmacovigilanza durante l’intero ciclo di vita dei medicinali, descritte in questo articolo.

Queste considerazioni includono punti pratici da considerare per lo sviluppo della sezione pediatrica del piano di gestione del rischio (RMP), la sicurezza nello sviluppo dei protocolli pediatrici, la raccolta e l’analisi dei dati sulla sicurezza. Inoltre, vengono descritti i dettagli specifici della farmacovigilanza post-marketing nei bambini utilizzando, ad esempio, le segnalazioni spontanee, le cartelle cliniche elettroniche, i registri e il record-linkage, nonché l’uso di studi di farmacoepidemiologia pediatrica per la caratterizzazione del rischio. Vengono poi presentati i dettagli della valutazione del rapporto beneficio/rischio e le sfide legate alla formulazione dei medicinali nel contesto di un piano di indagine pediatrica (PIP). Infine, sono incluse le questioni pratiche relative all’individuazione e alla valutazione dei segnali in ambito pediatrico.

Questo documento fornisce punti pratici da considerare per la farmacovigilanza pediatrica durante l’intero ciclo di vita dei medicinali per le RMP, lo sviluppo dei protocolli, la raccolta e l’analisi dei dati di sicurezza e i PIP.

Leggi qui l’articolo completo.

Consentire lo sviluppo di farmaci pediatrici in Europa: 10 anni di regolamento pediatrico dell’UE

Il 2017 segna il decimo anniversario dell’entrata in vigore del Regolamento pediatrico nell’Unione Europea (UE). Questa legge mirava a stimolare lo sviluppo di farmaci pediatrici e a fornire maggiori informazioni sul loro utilizzo, come risposta alla mancanza di prove e di approvazione dei farmaci per bambini. L’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) ha avuto un ruolo centrale nell’attuazione del regolamento.

Le aziende farmaceutiche devono presentare un piano di indagine pediatrica (PIP) al Comitato pediatrico (PDCO) dell’EMA per ogni nuovo farmaco, a meno che non venga concessa un’esenzione (waiver). I piani, che descrivono lo sviluppo di farmaci per bambini, devono essere concordati con largo anticipo rispetto alla richiesta di autorizzazione all’immissione in commercio del farmaco. Possono essere concessi rinvii degli studi per consentire l’approvazione negli adulti prima del completamento degli studi pediatrici.

Tra gennaio 2007 e dicembre 2016, nell’UE sono stati autorizzati in totale 273 nuovi farmaci e 43 forme farmaceutiche aggiuntive appropriate per l’uso pediatrico, e l’EMA ha approvato 950 PIP. Inoltre, sono state approvate 486 deroghe allo sviluppo di un farmaco in una o più condizioni mediche. Il Regolamento pediatrico ha avuto un impatto molto positivo sullo sviluppo dei farmaci pediatrici, come dimostra il confronto tra due periodi di 3 anni prima e dopo l’entrata in vigore del Regolamento. In conclusione, il regolamento ha portato a un maggior numero di farmaci per bambini e a maggiori informazioni sull’uso pediatrico dei farmaci in Italia.

Leggi qui l’abstract dell’articolo.

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