Il fluconazolo orale è un farmaco che viene spesso usato durante la gravidanza. Questo studio ha valutato l’esposizione al farmaco durante la gravidanza e l’incidenza di aborti spontanei, gravi malformazioni congenite e bambini nati morti.
Il Fluconazolo è un antimicotico, appartenente alla famiglia degli azoli, in grado di inibire l’enzima fungino del citocromo P451 (CYP51 umano), essenziale per la sintesi dell’ergosterolo e la formazione delle pareti cellulari fungine. Negli esseri umani il CYP51 è necessario per la sintesi di colesterolo dei tessuti embrionali-fetali umani.
Questo farmaco viene solitamente prescritto, per via orale, a basso dosaggio (< 150 mg) per trattare la candida vulvovaginale e a dosi più elevate (> 150 mg) per il trattamento delle infezioni fungine sistemiche.
Circa il 10% delle donne in gravidanza è affetta da candida vulvovaginale: il rischio di contrarre questa infezione è da 2 a 10 volte superiore rispetto alle donne non gravide.
Gli azoli applicati per via topica sono raccomandati come trattamento di prima linea durante la gravidanza; tuttavia, il fluconazolo orale al dosaggio di 150mg viene spesso utilizzato durante la gestazione, sopratutto quando l’infezione da candida è più grave e non si riesce a trattarla per via topica.
Ciò detto, il trattamento con fluconazolo ad alte dosi in gravidanza è associato a difetti scheletrici, cardiaci e malformazioni congenite del feto e pertanto risulta controindicato.
Lo studio in oggetto, condotto utilizzando il registro delle gravidanze del Quebec, ha valutato la correlazione tra esposizione al fluconazolo orale a basso ed alto dosaggio durante la gravidanza e l’incidenza di aborti spontanei, gravi malformazioni congenite e bambini nati morti.
Sia per la valutazione degli aborti spontanei che per la valutazione dei nati morti, sono state considerate tutte le prescrizioni di fluconazolo che venivano fatte tra l’ultima mestruazione e la data dell’evento (aborto o nascita), mentre per quanto riguarda le malformazioni la finestra temporale maggiormente rilevante era quella relativa al primo trimestre di gravidanza, periodo di maggiore criticità per lo sviluppo fetale.
Risultati
Sono state incluse 320868 gravidanze che hanno avuto come esito malformazioni congenite, 226599 un aborto spontaneo e 7832 un bambino nato morto.
L’uso di fluconazolo a basse o ad alte dosi (> 150 mg) all’inizio della gravidanza era associato ad un aumentato rischio di aborto spontaneo rispetto al non uso; parallelamente anche l‘esposizione ad altri antibiotici durante lo stesso periodo era associato ad un aumento del 14% del rischio di aborto spontaneo.
L’analisi stratificata per età ha mostrato che il rischio di aborto spontaneo era più alto tra le gravidanze nelle madri più anziane, tra le fumatrici e tra le donne che hanno fatto uso (abuso) di alcol durante la gestazione.
Una nota positiva invece riguarda l’acido folico: l’assunzione nei 6 mesi precedenti all’ultimo periodo mestruale fino alla data dell’evento è associata ad un rischio ridotto di aborto spontaneo.
L’uso di fluconazolo a basse dosi durante il primo trimestre di gravidanza non ha aumentato il rischio di malformazioni congenite o malformazioni congenite maggiori rispetto ai controlli. Tuttavia, l’uso alte dosi durante il primo trimestre era associato ad un aumentato rischio di anomalie della chiusura del setto cardiaco.
Non è stata trovata alcuna associazione tra l’esposizione a fluconazolo e il rischio di nati morti.
Conclusioni
Questo studio ha dimostrato che l’esposizione materna al fluconazolo (sia basse che alte dosi) durante l’inizio della gravidanza è associato ad un aumentato rischio di aborto spontaneo; l’assunzione durante il primo trimestre potrebbe aumentare il rischio di anomalie della chiusura del setto cardiaco; mentre non c’è correlazione tra l’esposizione al fluconazolo e la nascita del bambino morto.
Vanessa Cristine Paquette and Chelsea Elwood
CMAJ February 19, 2019 191 (7) E177-E178; DOI: https://doi.org/10.1503/cmaj.190079
Link: http://www.cmaj.ca/content/191/7/E177
