Case report: epatotossicità e nefrotossicità indotte dal metotrexato in un paziente pediatrico: qual è il ruolo della medicina di precisione nel 2023?

Il metotrexato è un agente immunosoppressore e chemioterapico utilizzato nel trattamento di una serie di patologie autoimmuni e tumori. I suoi principali effetti avversi gravi, la soppressione del midollo osseo e le complicazioni gastrointestinali, derivano dal suo effetto antimetabolita. Tuttavia, l’epatotossicità e la nefrotossicità sono due effetti avversi del metotrexato ampiamente descritti. L’epatotossicità è stata studiata principalmente nel contesto cronico a basse dosi, dove i pazienti sono a rischio di fibrosi/cirrosi. Gli studi sull’epatotossicità acuta del metotrexato ad alte dosi, ad esempio durante la chemioterapia, sono scarsi.

Presentiamo il caso di un paziente di 14 anni che ha ricevuto metotrexato ad alte dosi e successivamente ha sviluppato un’insufficienza epatica acuta fulminante e un danno renale acuto. La genotipizzazione di MTHFR (gene della metilene tetraidrofolato reduttasi), ABCB1 (codici per la P-glicoproteina, trasporto intestinale ed escrezione biliare), ABCG2 (codici per BCRP, trasportatore intestinale ed escrezione renale) e SLCO1B1 (codici per OATP1B1, trasportatore epatico) ha identificato varianti in tutti i geni analizzati che prevedevano una ridotta velocità di eliminazione del metotrexato e quindi potrebbero aver contribuito alla situazione clinica del paziente. La medicina di precisione che prevede test farmacogenomici potrebbe potenzialmente evitare questi effetti avversi dei farmaci.

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Farmacovigilanza pediatrica: Considerazioni metodologiche nella ricerca e nello sviluppo di farmaci per uso pediatrico – Un libro bianco del gruppo di esperti c4c

I bambini rispondono spesso in modo diverso alle terapie rispetto agli adulti. Esistono inoltre differenze tra i gruppi di età pediatrica per quanto riguarda la farmacocinetica e la farmacodinamica, sia per quanto riguarda l’efficacia che la sicurezza. La farmacovigilanza pediatrica richiede una comprensione degli aspetti unici dei bambini per quanto riguarda, ad esempio, la risposta ai farmaci, la crescita e lo sviluppo, la presentazione clinica delle reazioni avverse ai farmaci (ADR), il modo in cui possono essere rilevate e i fattori specifici della popolazione (ad esempio, l’uso più frequente di farmaci off-label/non autorizzati). In considerazione di queste sfide, nell’ambito del progetto conect4children (c4c) è stato costituito un gruppo di esperti per sostenere lo sviluppo di farmaci pediatrici. Questo gruppo di esperti ha collaborato allo sviluppo di considerazioni metodologiche per la sicurezza dei farmaci pediatrici e la farmacovigilanza durante l’intero ciclo di vita dei medicinali, descritte in questo articolo.

Queste considerazioni includono punti pratici da considerare per lo sviluppo della sezione pediatrica del piano di gestione del rischio (RMP), la sicurezza nello sviluppo dei protocolli pediatrici, la raccolta e l’analisi dei dati sulla sicurezza. Inoltre, vengono descritti i dettagli specifici della farmacovigilanza post-marketing nei bambini utilizzando, ad esempio, le segnalazioni spontanee, le cartelle cliniche elettroniche, i registri e il record-linkage, nonché l’uso di studi di farmacoepidemiologia pediatrica per la caratterizzazione del rischio. Vengono poi presentati i dettagli della valutazione del rapporto beneficio/rischio e le sfide legate alla formulazione dei medicinali nel contesto di un piano di indagine pediatrica (PIP). Infine, sono incluse le questioni pratiche relative all’individuazione e alla valutazione dei segnali in ambito pediatrico.

Questo documento fornisce punti pratici da considerare per la farmacovigilanza pediatrica durante l’intero ciclo di vita dei medicinali per le RMP, lo sviluppo dei protocolli, la raccolta e l’analisi dei dati di sicurezza e i PIP.

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Consentire lo sviluppo di farmaci pediatrici in Europa: 10 anni di regolamento pediatrico dell’UE

Il 2017 segna il decimo anniversario dell’entrata in vigore del Regolamento pediatrico nell’Unione Europea (UE). Questa legge mirava a stimolare lo sviluppo di farmaci pediatrici e a fornire maggiori informazioni sul loro utilizzo, come risposta alla mancanza di prove e di approvazione dei farmaci per bambini. L’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) ha avuto un ruolo centrale nell’attuazione del regolamento.

Le aziende farmaceutiche devono presentare un piano di indagine pediatrica (PIP) al Comitato pediatrico (PDCO) dell’EMA per ogni nuovo farmaco, a meno che non venga concessa un’esenzione (waiver). I piani, che descrivono lo sviluppo di farmaci per bambini, devono essere concordati con largo anticipo rispetto alla richiesta di autorizzazione all’immissione in commercio del farmaco. Possono essere concessi rinvii degli studi per consentire l’approvazione negli adulti prima del completamento degli studi pediatrici.

Tra gennaio 2007 e dicembre 2016, nell’UE sono stati autorizzati in totale 273 nuovi farmaci e 43 forme farmaceutiche aggiuntive appropriate per l’uso pediatrico, e l’EMA ha approvato 950 PIP. Inoltre, sono state approvate 486 deroghe allo sviluppo di un farmaco in una o più condizioni mediche. Il Regolamento pediatrico ha avuto un impatto molto positivo sullo sviluppo dei farmaci pediatrici, come dimostra il confronto tra due periodi di 3 anni prima e dopo l’entrata in vigore del Regolamento. In conclusione, il regolamento ha portato a un maggior numero di farmaci per bambini e a maggiori informazioni sull’uso pediatrico dei farmaci in Italia.

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Reazioni avverse a olanzapina, clozapina e loxapina nei bambini e nei giovani: una revisione farmacogenetica sistematica

I bambini e i giovani trattati con farmaci antipsicotici (AP) sono particolarmente vulnerabili alle reazioni avverse ai farmaci (ADR) e inclini a una scarsa risposta al trattamento. In particolare, variazioni interindividuali nell’esposizione al farmaco possono derivare dal metabolismo differenziale degli AP da parte dei citocromi, soggetti a polimorfismo genetico. CYP1A2 è fondamentale nel metabolismo degli AP olanzapina, clozapina e loxapina, il cui profilo di sicurezza richiede cautela.

In questa revisione sistematica pubblicata su Pharmaceuticals da Merino et al., sono stati osservati i profili farmacogenetici eventualmente associati alle reazioni avverse dei farmaci antipsicotici e alla perdita di efficacia nei bambini e nei giovani. La revisione sistematica è stata condotta su quattro database, seguendo le raccomandazioni e la checklist 2020 sugli elementi di segnalazione preferiti per le revisioni sistematiche e le meta-analisi (PRISMA) 2020, con una valutazione della qualità.

Le reazioni avverse più frequenti sono state l’aumento di peso e la sindrome metabolica (18; 56,3%), seguite dall’ inefficacia terapeutica (8; 25%) e le reazioni avverse neurologiche (7; 21,8%). Il punteggio di qualità medio complessivo era 11,3/24 (±2,7). In 11 studi (34,3%), la genotipizzazione si è concentrata sullo studio dei citocromi. I risultati riguardanti le possibili associazioni a volte erano contrastanti. Tuttavia, i casi di miglioramento clinico maggiore sono stati favoriti dalla genotipizzazione. Ancora, CYP1A2 rimane poco studiato.

Gli autori concludono che ulteriori studi sarebbero necessari per migliorare la valutazione del rapporto rischio-beneficio della prescrizione per bambini e giovani trattati con olanzapina, clozapina e/o loxapina.

Bibliografia

Merino D, Fernandez A, Gérard AO, Ben Othman N, Rocher F, Askenazy F, Verstuyft C, Drici MD, Thümmler S. Adverse Drug Reactions of Olanzapine, Clozapine and Loxapine in Children and Youth: A Systematic Pharmacogenetic Review. Pharmaceuticals (Basel). 2022 Jun 14;15(6):749.

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Anticorpi anti-TNFalfa nelle malattie infiammatorie intestinali pediatriche: reazioni avverse neurologiche

 

I farmaci biologici inibitori del TNF-alfa (es. infliximab, adalimumab, certolizumab, golimumab) hanno rivoluzionato la terapie di molte malattie di natura infiammatoria, anche nella popolazione pediatrica. Eccco quali sono le possibili complicanze di natura neurologica associate a questi anticorpi monoclonali.

 

 

 

 

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